201675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás étvágycsökkentő hatású, orális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201 675 B 2 A találmány tárgya eljárás nalorfint - adott esetben valamely erős savval képzelt sója formájában - tartalmazó, étvágycsökkentő hatású, orális gyógyászati készítmények előállítására. Az élet egyik alapjelensége az, hogy az élőlény környezetéből tápanyagokat vesz fel. Mivel alapjelenségről van szó, ennek kialakulása az élet kialakulásával cgyidőben ment végbe. Tekintettel arra, hogy az élőlények számára mind a túltáplálás, mind az alulláplálás veszélyeket rejt magában, a táplálékfelvétellel egyidőben kialakult a táplálékfelvételt valamiféleképpen szabályozó rendszer is. Ez a rendszer az élet fejlődésével maga is egyre fejlettebbé vált, és ma már mint egy „több szabályozókörös”, igen összetett rendszer működik. (Az egyes feltételezett és bizonyított szabályozómcchanizmusokról ad összefoglalást a The Lancet 1983. február 19-i számának 398-401. oldalán található szakcikk.) Amíg a vadon élő állatok esetében ezek a szabályozó mechanizmusok többé-kevésbé jól működnek és biztosítják az állat egészséges táplálékfelvétclét, addig az embernél gyakran jelentkeznek túl tápláltságból eredő elváltozások. Ez könnyen érthető, hiszen az embernél egyrészt nemcsak az éhségérzet váltja ki a táplálékfclvétclt, másrészt a felvett táplálék mennyisége sem igazodik a szervezel igényeihez, az az igényeket gyakran többszörösen lülmúlja. Igaz, hogy céltudatos táplálkozással az elhízás elkerülhető, de gyakran az elhatározás nem elegendő a táplálkozási szokások megváltoztatásához, az elhatározás megvalósításához gyógyszeres támogatásra is szükség van. A felderített szabályozómechanizmusok egyike az úgynevezett opioid endogén peptideken alapul. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy ha állatoknak speciális opiát-antagonistát, naloxont [(5a)-4,5-epoxi-3,14- -dihidroxi-17-(2-propcnil)-morfinán-6-ont] adnak, akkor az megkötődvén az opiát-receptorokon gátolja az állat táplálékfclvételét, étvágyát. Úgyszintén gádó hatást fejt ki a folyadékfelvételre is. Az endogén (és exogén) opiátok táplálkozást befolyásoló szerepére utal az a megfigyelés is, hogy ezen anyagok bevitelével fokozni lehet az állatok és az ember étvágyát [Am. J. Clin. Nutr., 35,757-761. (1982) és Appetite, 2, 193-208. (1981)]. Az étvágy csökkentésére több gyógyászati készítmény is rendelkezésre áll. Legismertebb ilyen fogyasztószer a desopimon (4-klór-a,a-dimetil-fenetilamin), a gracidin (3-metil-2-fcnil-morfolin) és a teronac {5-(p-klór-fenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,l-a]izoindol-5-ol} Sajnos az ismert fogyasztószcrck számos cllcnjaval- Iattal és mellékhatással rendelkeznek és így a kezelésre szoruló betegek jó részénél nem kerülhetnek alkalmazásra. így a desopimon mellékhatása a pupilla tágassága, a szembelnyomás fokozódása, a hányás, a székrekedés, a hasmenés, a hasi fájdalmak, a nehézség a vizelés kezdetekor, a fejfájás, az allergiás kiütések, a szédülés; kb. azonos arányban fordul elő álmatlanság, idegesség, valamint aluszékonyság és nyugtató hatás. A gracidin esetében a szert szív és keringési zavarok, valamint hipertóniával társult elhízás esetén fokozott elővigyázattal kell adagolni. A szer bevétele vagy folyamatos szedése esetén a kúra időtartama alatt járművet vezetni, magasban vagy veszélyes gépen dolgozni tilos. Alkalmazásának, illetve hatásának tartama alatt tilos szeszes italt fogyasztani. Újabb információk szerint a készítményt betiltották. A teronac szájszárazságot, fejfájást, idegességet, hányingert, székrekedést, alvászavart, szédülést, tachykardiát, a szexuális funkció reverzibilis zavarát, verejtékezést, bőrkiütést, pupillatágulást, allergiát okozhat. Zöldhályognál, szívritmuszavaroknál, súlyos szív-, vese- és májelégtelcnségben, súlyos hipertóniában, cerebrális folyamatokban, pszichiátriai megbetegedésekben, gyomor- és bélfekélynél ellenjavallt. Terhesség és szoptatás alatt szintén ellenjavallt. A fentiekben vázoltak alapján továbbra is fennáll az igény egy olyan étvágycsökkentő készítményre, amely nem mutatja az ismert készítmények mellékhatásait, és amely széles körben, mellékhatások nélkül alkalmazható. Különösen előnyös lenne egy olyan készítmény, amely anélkül fejtené ki hatását, hogy hatóanyagának fel kellene a szervezetbe szívódnia. Ilyen újlípusú készítmény hatóanyagaként elsősorban olyan anyagok vehetők számításba, amelyek hatásukat a központi idegrendszer területén fejtik ki, mint például a már említett opiátantagnositák. A The J. Pharm .Exp. Therap., 1981(1), 51-60. (1974) alatti szakcikkben olyan vizsgálatokat ismertetnek, amelyek során patkányon és egéren a d-amfetamin- és a naloxonnal kombinált d-amfctamin-adagolás dózishatás-görbéit vették fel. A vizsgálatokat az állatok három viselkedési típusán vizsgálták. Ezek a folyamatos elhárítási válasz, a lokomótoros aktivitás és a táplálékfelvétel voltak. Megállapították, hogy a d-amfetamin és a naloxon közöli nem mutatható ki interakció a táplálékfelvétel terén egyik állatnál sem. A naloxon viszont patkányon kifejezetten visszaszorította a táplálékfelvétclt. A hatóanyagokat injekció formájában adták. Megállapították, hogy a naloxon hatása fajfűggő. Az alkalmazott naloxondózisok 3-30 mg/kg közölt voltak. Patkányok 24 órás élelem- és folyadékmegvonással kiváltott folyadékfelvételét vizsgálták 8 narkotikum-antagonista és -agonista, valamint d-amfetamin s.c. beadását követően [Life Sciences, 16, 1465-1470. (1975)]. Megállapították, hogy mindegyik hatóanyag legnagyobb dózisai csökkentették ugyan a folyadékfelvételt, de csak a naloxon, a nallrcxon és a nalorfin mutatott dózisfüggő folyadékfelvételt csökkentő hatást olyan dózisok esetén, amelyek még nem okoztak viselkedésbeli változást. Úgy taláták, hogy ezen hatóanyagok étvágycsökkentő hatása nincs összefüggésben az anyagok narkotikum-antagonista tulajdonságával. A három utóbbi hatóanyag hatáserősségét összehasonlítva úgy találták, hogy a leghatékonyabb a nallrexon, ami 0,1 mg/kg-os dózistól kezdve a kontrolihoz képest 26%-os táplálékfelvétcl-csökkcnést váltott ki, bár a dózisfüggés igen lapos, mert a százszoros dózis (10 mg/kg) is csupán 49%-os csökkenést okozott. Legkevésbé hatékonynak a nalorfin bizonyult, ami csak 10 mg/kg és ennél nagyobb dózisokban okozott szignifikáns csökkenést. Humán részeredményről számolnak be a Lancet, 876-877. (1980) alatt. A naloxon hiperfágiára gyakorolt hatását vizsgálták Pradcr-Willi-szindrómában. A vizsgálatot három igen elhízott személyen végezték 0,8, illetve 1,6 mg naloxon egyszeri s.c. dózisával 8 órás megfigyelési intervallumokat alkalmazva. A három személy közül kettőnél találtak csökkenést a táplálékfcl vételben az 1,6 mg-os dózis hatására. A vizsgálatokat csak próbának szánták. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
