201674. lajstromszámú szabadalom • Eljárás autoimmun jellegű leukoencephalomyelitises kórképek, például a sclerosis multiplex gyógyítására alkalmas gyógyászati készítmény előállítására
1 HU 201 674 B 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (+)-apovinkaminsav-etilésztert tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot s a gyógyászaiban szokásos segédanyagokkal és/vagy vivőanyagokkal összekeverjük és autoimmun jellegű lcukoencephalytises kórképek, különösen sclerosis multiplex gyógyítására alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. Ismeretes, hogy (+)-apovinkaminsav-etilésztcr (CavintonR, vinpocetin) eredményesen alkalmazható a gyógyászatban agyi értágítóként, az agyi keringést fokozó és az agyszövet oxigénfclhasználását növelő hatásánál fogva. Az 1 405 127 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban a (+)-apovinkaminsav-etilésztcmek csupán értágító, vérnyomáscsökkentő, agyi értágító, agyi keringésfokozó, szívmunkacsökkcntő, szívfrekvencianövelő, perctérfogatnövclő, agyi oxigénfelvételfokozó hatásainak vizsgálati eredményei szerepelnek, azonban szó nem esik az akut allergiás leukoencephalomyelitis formájában létrehozott késői típusú immunválaszra történő hatásról. A (+)-apovinkaminsav-etilészter biokémiai hatásmechanizmusa ugyan nem ismeretes teljes egészében, azonban annyi biztos, hogy számos enzim hatását befolyásolja, így például a foszfodieszteráz, adenil-cikláz, 6-foszfofruktokináz hatását [Rosdy és munkatársai: Arzneim.-Forsch., 26, 1923-1926 (1970)]. Ezek azonban nem tehetők felelőssé jelenlegi tudásunk alapján, az akut allergiás leukoencephalomyelitis kivédéséért. A (+)-apovinkaminsav-etilészter toxikológiai vizsgálatai [Cholnoky és munkatársai: Azmeim.-Forsch., 26, 1923-1926 (1970)] alapján a (+)-apovinkaminsav-etilészter drasztikus, a normális immunstátust felborító immunszupressziós hatással nem rendelkezik, a fehérvérsejtképzést nem befolyásolja. A fentiek alapján a Merck Index is a (+)-apovinkaminsav-etilésztert a keringésre ható szerek csoportján belül az agyi értágító szerek közé sorolja (9792). Állatkísérletekben elért eredményeink alapján meglepő módon arra a következtetésre jutottunk, hogy a (+)-apovinkaminsav-etilészter alkalmazható az autoimmun jellegű lcukoenccphalomyelitises kórképek, mint például az emberi sclerosis multiplex gyógyítására. A lcukoencephalomyelitises kórképek kezelésében ma a gyógyászaiban főként szteroid típusú gyulladáscsökkentőket, citosztatikus hatású immunszupresszívumokat, valamint az immunstatust moduláló gyógyszereket, mint amilyen a levamisol, interferon stb., használnak. A gyógykezelésben alkalmazott hatástani csoportok között azonban agyi értágító típusú vegyület egyáltalán nem szerepelt eddig. Ellenanyagtcrmelő hibridsejtek adhcrcnciájának vizsgálata során azt találtuk, hogy a colchicine és cytochalasin mellett a (+)-apovinkaminsav is erősen gátolta a sejtek antigénhez való adhereneiáját [J. Ncurosci.Res. 75,415-426 (1986) és Hybridomaő, 361-370 (1986)]. Az Amerikai Sclerosis Multiplex Társaság Konferenciáján 1984-ben arról számoltak be, hogy alfa- és bétaadrenerg receptor blokkolókkal sikerült kivédeni patkányok akut allergiás lcukocncephalomyelitisét. A munkahipotézis szerint a vazoaktív aminok vér-agy-gát immunológiai barrier funkciójának befolyásolásával modulálhatják a gyulladásos sejteknek az agyba történő migrációját. Kutatásaink során azt találtuk, hogy alfa-rcceptor-gállóknál. A (+)-apovinkaminsav-ctilésztert ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen oktahidro-indolo-kinolizin származékot nitrozálunk, majd a kapott hidroxiimino-oktahidro-indolo-kinolizin-származékot egy savval kezeljük (2 102 415 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az apovinkaminsav-clilésztert ezen kívül még például a 2 813 015 és 2 944 036 sz. német szövetségi köztársaságbeli, az 1 237 552 sz. japán, 2 036 744, 2 086 886 és a 2 102 415 sz. nagy-britanniai, a 4 400 514 sz. amerikai egyesült államokbeli és a 184 482 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárások bármelyikével is előállíthatjuk. A sclerosis multiplex és az egyéb autoimmun jellegű leukocncephalomyelitises kórképek, ilyenek pl. a perivenosus encephalomyelitis és az akut haemorrhagias leukoencephalomyelitis, az emberi központi idegrendszer fchérállományát érintő autoimmun jellegű lcukocncephalomyelitiscs megbetegedések. A mai napig e betegségcsoportot eredményesen gyógyító terápia nem ismeretes. Az eddigi terápiás próbálkozások két kategóriába sorolhatók: egyfelől a gyulladásgátló-immunszuppresszív terápia, másfelől a beteg állapotának stabilizációját célzó szupportív terápiák. A gyulladásgátló immunszuppresszív terápiában általában az alábbi szereket alkalmazzák: gyulladáscsökkentő szteroid típusú anyagok, citosztatikumok, mint amilyen az Azathioprine vagy a Cyclophosphamide, az immunszupresszív szerként alkalmazott Cyclosporin A antibiotikum és ezek kombinációi. Ugyancsak a fenti terápiás célra alkalmazhatók egyéb immunmoduláns kezelési módszerek, amelyek az immunválasz effektor fázisát kísérlik meg befolyásolni, ide tartozik például az alfa-interferon kezelés, az egésztest-besugárzás (röntgen besugárzás) és a hiperbárikus oxigénterápia. Szupportív terápián azon terápiás eljárásokat értjük, melyek a betegség és a beteg állapotát kívánják konzerválni. Ezen megelehetősen széles körű eljárások sorában találhatók például a vitamin kúrák (B12, Bj), a különböző fizikoterápiás eljárások és az esszenciális zsírsavakban dús diétás kúrák. Állatkísérletekben elért eredményeink alapján arra a feltevésre jutottunk, hogy a (+)-apovinkaminsav-etilészter mind önmagában, mind pedig akár, az előzőekben említett gyulladásgátló-immunszuppresszív terápiás eljárásokban említett szerek bármelyikével, így például a gyulladáscsökkentő hatású szteroidokkal vagy citosztatikumokkal együttesen elkészített gyógyászati készítményben vagy egymást követően külön-külön gyógyászati készítményként történő alkalmazásban az ugyancsak az előzőekben említett immunmoduláns kezelési módszerek bármelyikével együttesen vagy egymást követő alkalmazásban, valamint a szupportív terápiák bármelyikének kiegészítő alkalmazásával alkalmas lehet az autoimmun jellegű lcukocncephalomyelitises kórképek, például az emberi sclerosis multiplex gyógyítására. A humán autoimmun jellegű leukoencephalomyelitises betegségek vizsgálati modelljeként az akut kísérletes allergiás lcukoencephalomyclitis-t választottuk, amely állatokban, főleg rágcsálókban, mint amilyen az egér, patkány, tcngerimalac, mesterségesen kialakított kórkép [Ncurochemical Rés. 6 (1981)]. A kifejlődő tünetek értékelésére több módszer ismeretes [J. Immunoi. 132, 191— 194 (1984)], általában az állatok motoros és vegetatív idegrendszeri funkcióit, a szövettani elváltozásokat és az immunológiai paraméterek változását figyelik meg. A vizsgálatokat a következő módon végezzük. 50 pg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
