201672. lajstromszámú szabadalom • Eljárás podofillotoxint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 672 B 2 A találmány tárgya eljárás podofillotoxint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyaga a podofillotoxin, amely az (I) általános képlettel jellemezhető. A képletben R! jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése metilcsoporL A podofillotoxin számos kiváló farmakológiai hatással rendelkezik. így például elnyomja a limfocita T-sejtck (ölősejtek) aktivitását, ezért az immunreakciók semlegesítésére és transzplantátumok kilökődésének megakadályozására eredményesen alkalmazható. Emellett felismertük, hogy gátolja a sejtosztódást a meta-fázisban, ezért eredményesen alkalmazható psoriasis kezelésére is. A vegyület biocid és biosztatikus hatással is rendelkezik olyan mikroorganizmusok ellen, mint pl. a plazmodiumok, gombák és vírusok, ezért parazitás fertőzések, például malária, valamint vírusos fertőzések kezelésére is eredményesen alkalmazható. A podofillotoxin ismert vegyület, amelyet növényekből, elsősorban a Podophyllum nemzetségbe tartozó növényekből extrahálnak. A vegyületet azonban eddig nem használták tiszta formában. Rákellenes hatása ismert már régóta (Merck Index 10. kiadás, 1983. No 7415). Korábban a Podophyllum fajok nem tiszta extraktumát, az úgynevezett „podophyllin”-t használták, amely a podofillotoxint csak 20-40%-ban tartalmazza. Ezen kívül az extraktum számos más komponenst, például dczoxipodofillotoxint, dehidropodofillotoxint, ütés ß-peltatint stb.-t tartalmaz, attól függően, hogy az extraktumot milyen fajból nyerik. E komponensek közül több mutagénnek mutatkozott A podofillotoxin tiszta formában a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkezik: olvadáspont: 183-184 °C (oldószer nélküli anyag) optikai forgatóképesség: [a] d : -132,5 (c = 0,2%, kloroform) oldhatóság vízben: 120 mg/1 A podofillotoxin növényi részekből, különösen gyökérből vagy rizómából extrahálható, éspedig a Podophyllum nemzetség különböző fajaiból, például P. emodi Wall.-ból és P. peltatum L.-ből. A vegyület más növényfajokban is előfordul, például a Juniperus nemzetség fajaiban, így pl. J. virginiana L.-ben. A podofillotoxint nagy tisztaságban úgy állítjuk elő, hogy például Podophyllum emodi vagy Podophyllum peltatum szárított és megőrölt rizómáját extraháljuk - például - etil-acetáttal az extraktumot betöményítjük és szilikagélen szűrjük. A podofillotoxint és származékait tartalmazó frakciót azután alumínium-oxidon kromatografáljuk, és így olyan frakciót kapunk, amely lényegében véve az öt származékot, dczoxipodofillotoxint, podofillotoxont, izopikropodofillotoxint, podofillotoxint és 4’-demetil-podofillotoxint tartalmaz. A podofillotoxint vagy egy másik származékot úgy izoláljuk ebből az elegyből, hogy szilikagélen kromatografáljuk gondosan, majd a kívánt frakciót átkristályosítjuk. A nagy tisztaságú podofillotoxin számos kiváló farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik, és különféle betegségek ellen használható. Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek podofillotoxint tartalmaznak egy vagy több farmakológiai hordozóval és/vagy egyéb segédanyaggal együtt. Hordozóként bármely, a gyógyszergyártásban szokásos hordozót alkalmazhatunk, feltéve, hogy az nem reagál a hatóanyaggal, vagy azzal együtt nem fejt ki nemkívánt hatást A gyógyszerkészítmények előállíthatók enterális, parenterális vagy dermális alkalmazás céljára, és lehetnek szilárd készítmények, például tabletták, porok, kapszulák, kúpok vagy hüvelytabletták, lehetnek , kenhető készítmények, például kenőcsök, gélek vagy krémek, vagy lehetnek folyékony készítmények, például oldatok szuszpenziók vagy emulziók. Ezek a készítmények tartalmazhatnak további adalékanyagokat és más terápiás hatóanyagokat is. A szakterületen jártas szakember köteles tudásához tartozik az, hogy alkalmas készítményt állítson elő, ha az alkalmazás módja és egyéb körülményei ismertek. Az alkalmazott dózis szintén megállapítható egy a szakterületen jártas szakember által a szokásos kritériumok alapján, így attól függően, hogy milyen súlyos a betegség, az alkalmazás módja, milyen korú és milyenek a kezelendő személy körülményei stb. A podofillotoxin számos betegség kezelésére alkalmazható, melyeket a következő csoportokba sorolhatunk. Minden csoportra megadunk néhány nem korlátozó jellegű példát. 1. Trópusi betegségek, például malária és schizotomiazis. 2. Bőrbetegségek, például psoriasis, gombafertőzések és foltos kopaszság. 3. Transzplantátumok kilökődése. 4. Collagenosis (kötőszöveti betegségek), például reumás ízületi gyulladás, systemás lupus erythema erythematosus dissiminatus, scleroderma, poliarteritis nodosa és sarcoidosis. 5. Lelki betegségek (amelyeket vírus okoz), például elbutulás és elmebaj. 6. Idegbetegségek, például sclerosis multiplex és myasthenia gravis. A felsorolt betegségekre gyakorolt terápiás hatás a podofillotoxin különféle hatásmechanizmusain alapszik. Először is ezek a vegyületek gátolják a limfocita T-sejtek (az ún. ölősejtek) aktivitását, ami fontos a transzplantátumok kilökődési reakcióinak megakadályozásában. Ezen kívül a vegyületek megakadályozzák a metafázisú sejtosztódást, ami nagyon fontos bizonyos bőrbetegségek, például a psoriasis esetén. A vegyületek biocid és biosztatikus hatást is mutatnak plazmodiumok, gombák és vírusok ellen, így számos, mikroorganizmusok által okozott betegség, valamint malária kezelésére alkalmasak. Végül a vegyületek féregűző hatást is mutatnak, így férgek és paraziták elleni szerként is alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények humán vagy állatgyógyászatban alkalmazhatók. A podofillotoxint számos farmakológiai, toxikológiai és klinikai vizsgálatban próbáltuk ki, terápiás tulajdonságaik megállapítása céljából. A vizsgálatok eredményeit a következőkben ismertetjük. Akut toxieitás A podofillotoxin akut toxieitását különböző tesztállatokon, különböző adagolási módoknál határoztuk meg. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
