201652. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként 7-amino-azolo[1,5-a]pirimidin-származékokat tartalmazó gombaölőszerek és eljárás 7-amino-azolo[1,5-a]pirimidin-származékok előállítására
1 HU 201 652 B 2 Találmányunk hatóanyagként 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékokal tartalmazó gombaölő szerekre és a hatóanyagok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Ismeretes, hogy a 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékok közül egyesek - kiváltképpen a 7-amino-6-fenil-5-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin gyógyhatásúak (2 553 500 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismeretes továbbá, hogy bizonyos 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékok - különösen a 7-amino-6-[4-(tercier-butil-oxi)-butil]-5-metil-2-melil-pirazolo[l,5-a]pirimidin - gombaölő hatóanyagként használható (141 317 számú európai szabadalmi leírás). Ennek a hatóanyagnak a gombaölő hatása azonban korlátozott Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlett! 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékok - a képletben A nitrogénatom vagy =CH- csoport, R1 (a) vagy (b) általános képlett! csoport, amelyekben X 2-6 szénatomos alkiléncsoport, Q (1-6 szénatomos alkoxi)- (2-4 szénatomos alkil)-csoport vagy fenil-, fenoxi-, 4-10 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal egyháromszorosan adott esetben szubsztituált fenilcsoport, R4 és R5 1-10 szénatomos alkilcsoport; R2 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - felülmúlják gombaölő hatás tekintetében - különösen ami a petespórás gombákat illeti - az ismert vegyületekeL Az (I) általános képlcti! 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékokat elő lehet például állítani olyan módon, hogy megfelelően helyettesített (II) általános képletű béta-ketoésztert - R6 1-4 szénatomos alkilcsoport -egy megfelelő, (III) általános képletű amino-azol-szánnazékkal (V) általános képletű kondenzációs termékké alakítjuk, amelynek a hidroxilcsoportját halogénatomra cseréljük, majd a keletkezett vegyülctet ammóniával reagáltatjuk. („A” eljárás) (II) általános képletű ß-ketoösztereket a következő szakirodalmi helyeken ismertetett módon lehet előállítani: Organic Synthesis Coll. 1. 248.; 3 227 388 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat. A (III) általános képletű aminoazolokkal végzett kondenzálási műveletet oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül lehet elvégezni. Oldószerként elsősorban alkoholok - etanol, propanol, butanol - glikolok vagy glikol-monoéterek, dietilénglikol vagy a monoétere; amidok - így dimetil-formamid, dietil-formamid, dibutil-formamid, N,N-dimetil-acetamid -, kismolekulasúlyú alkánsavak - így hangyasav, ccetsav, propionsav -, valamint mindezeknek az oldószereknek a vízzel alkotott elegyci jönnek számításba. A reakcióhőmérséklet általában 50-300 'C, célszerűen 50-150 *C abban az esetben, ha oldatban dolgozunk. A kondenzációs termék többnyire tisztán keletkezik, és mosás után - amit például az Alkalmazott oldószerrel vagy vízzel végzünk -, szárítást követően például foszfor-halogenidekkel 50-150 *C hőmérsékleten - előnyösen foszfor-oxi-triklorid-felesleggel a refluxhőmérsékleten - halogénezhető. A halogénezéshez sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben lehet valamilyen bázist - például N,N-dimctil-anilint - alkalmazni. A foszfor-oxi-lriklorid feleslegének az elgőzölögtetése után az elegyhez - adott esetben vízzel nem elegyedő oldószer hozzáadása mellett - jeges vizet adunk, és adott esetben a bázist sósavas extrahálással eltávolítjuk. Végül, az így kapott klórozott termék többnyire nagyon tiszta, és ezért úgy járunk el legcélszerűbben, ha közvetlenül alakítjuk át ammóniával új 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékká. Előnyösen úgy járunk el, hogy legfeljebb 100 bar nyomás alatt, mintegy 100 *C-os hőmérsékleten 1-10 mól ammóniafelcsleggel reagáltatjuk, adott esetben valamilyen oldószerben. Az új 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékok általában kristályos vegyületek, amelyek közvetlenül előállíthatok nagyon tiszta formában. Elő lehet állítani úgy is (I) általános képletű 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-számiazékokat, hogy a megfelelően helyettesített, (IV) általános képletű a-acil-nitril-származékokat (III) általános képletű amino-azolokkal reagáltatjuk („B” eljárás) oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül. Olyan oldószereket és rcakcióhőmérséklcteket célszerű alkalmazni, amelyeket az „A” eljárással kapcsolatosan ajánlottunk. A „B” eljárás alkalmazásával közvetlenül lehet előállítani az új 7-amino-azoIo[l,5-a]pirimidin-származékokat; amelyek - adott esetten az oldószer elpárologtatósa és vízzel való hígítás után - többnyire nagyon tiszta vegyülctekként izolálhatok, kristályos formában. Abban az esetten, ha kismolekulasúlyú alkánsavakat - zsírsavakat - használunk oldószerként, célszerűen úgy járunk el, hogy a felesleget részben clpárologtatjuk, majd a savmaradékot semlegesítjük. A 7-amino-azolo[l,5-a]pirimidin-származékok előállításához szükséges a-acil-nitrilek részben ismertek; egyes, ismeretlen a-acil-nitrileket ismert módszerekkel lehet előállítani a-helyzetben stabil hidrogénatomot tartalmazó nitrilekből és karbonsav-észterekből erős bázisokkal - például alkáli-hidridckkel, alkáli-amidokkal vagy fém-alkilckkcl - [J. Amer. Chem. Soc. 73. 3766(1951)]. Előállítási példa az „A” eljárásra: A táblázat 97. sz. példájának megfelelő 7-amino-5-metil-6-[2-l2-metoxi-etoxi/-propil]-l ,2,4-triazolo-ll fial pirimidin előállítása a) 7-hidroxi-5-metil-6-[2-/2-metoxi-etoxi)-propil]-1,2,4-triazolo-(l ,5-a)pirimidin előállítása 43,6 g 86 t%-os 2-[2-/2-metoxi-etoxi/-propil]-acetecetsav-metil-észtert (ez a mennyiség 37,5 g 100 t%-os anyagnak, vagyis 161 mmolnak felel meg) 16,8 g (200 mmol) 3-amino-lH-l,2,4-triazollal reagáltatjuk 300 ml propionsavban, 24 órán keresztül, 60 "C-on, nitrogén védőgázatmoszférában. Az elegyet visszahülés után je ges vízbe keverjük, 2N nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és az esetleg keletkezett csapadékot leszűrjük. A vizes fázist mctilén-kloriddal négyszer extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot eldörzsöljük dietil-étcrrel és az így leválasztott kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. A hozam 17,5 g (ez a számított mennyiségnek a 41%-a), az olvadáspont 127— 128 *C. Az infravörös spektrum szerint az anyagban túlnyomórészt 7-oxo-4H-tautomer található. b) 7-klór-5-metil-6-[2-/2-metoxi-etoxi-propil]-l ,2,4- -triazolof 1,5-a]pirimidin előállítása Az a) művelet során kapott anyagból 16,0 g-t (56,2 mmolt) 20 óra hosszat főzünk 300 ml foszfor-oxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
