201567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporin tartalmú intravénásan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201567 B 2 A találmány tárgya eljárás ciklosporint tartalmazó, intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. A ciklosporinok mikrobiológiai eredetű ciklikus oligopeptidek. Közülük a ciklosporin A, C és G jelentős immunszupresszív hatással rendelkezik. A ciklosporin A-t széles körben alkalmazzák különböző szervátültetéseknél (vese, szív, tüdő, máj, hasnyálmirigy átültetés) a beültetett szerv kilökődésének megakadályozására, valamint csontvelő átültetésnél a beültetett csontvelő gazdaszervezettel szembeni ellenanyag termelésének meggátlására. Ugyancsak eredményesen használják a ciklosporin A-t autoimmun betegségek (juvenilis cukorbetegség, reumatoid arthritis, uveitis, psoriasis) kezelésére. A ciklosporinok semleges, hidrofób karakterű aminosavakból állnak, s vízben oldhatatlan vegyületek. Rossz vizoldékonyságuk folytán a szokásos gyógyszer-segédanyagokkal formulázva felszívódni nem, vagy csak részben képesek, ezért az ilyen készítmények terápiás célokra nem alkalmasak. Ahhoz, hogy a ciklosporinok a gyógyászatban felhasználhatók legyenek, azokat oldott, vagy kolloidálisan diszpergált formába kell hozni. Ez utóbbi cél elérésére a gyakorlatban a következő megoldások ismertek: 1. / Ún. .szilárd oldatok" előállítása nagy molekulatömegű polietilén glikolok felhasználásával. (W.L. Chion and S. Riegelman: J. Pharm. Sei 60, 1281 /1971/). 2. / Ciklosporin oldása természetes olajokban és az oldat kapszulázása. (J.P. van Hooff, P. Bessems, G.H. Benman, K.M.L. Leunissen: Lancet 1987, II. 1456). 3. / Ciklosporin oldása természetes olajok (trigliceridek) polietilénglikollal képezett átészterezési termékei, továbbá etanol és növényi olaj elegyében (182 920 sz. magyar szabadalmi leírás). 4. / Ciklosporin oldása Cremophor EL elnevezésű polioxietilált ricinusolaj (gyártja: BASF, Ludwigshofen, NSZK) és víz elegyében. (Sandimmun Product Information, Chapter XII. Sandoz-Pharma, Basle, 1984.). Az 1. módszerrel előállított termékek parenterális adagolásra nem használhatók, ezek orális beadásra alkalmas pellet szemcsék. A 2. módszerrel készült gyógyszerek ugyancsak egyedül orális felhasználási módot biztosítanak. A 3. módszerrel előállított készítmények olajtartalmuk miatt nem használhatók intravénásán és csupán izomba és szubkután történő beadásra alkalmazhatók. A 4. módszer szerint előállított készítmények intravénás felhasználása jól ismert. Hátrányuk azonban, hogy a beadást követően számos esetben a beteg szempontjából veszélyes anafilaxiás reakciót idéznek elő. (B.D. Kahan és mtsai.: Lancet 1984, 1:52; K.M.L. Leunissen és mtsai.: Lancet 1985, 1:636; D.L. Howrie és mtsai.: Drug Inteil. Clin. Pharm. 19, 425 /1985/). Miután az anafilaxiás reakció a ciklosporin egyéb alkalmazása során nem következik be, annak kialakulásáért kizárólag a polioxietilált ricinusolaj felelős. (Chremophor EL, Technical Leaflet MEF 074e, BASF Ludwigshafen, 1984). A találmány célja olyan, ciklosporinokat tartalmazó gyógyszerkészítmények kifejlesztése volt, amelyek intravénásán adagolhatok, s ugyanakkor kevésbé toxikusak, mint az ismert intravénás készítmények. Kutatásaink során - meglepő módon - azt tapasztaltuk, hogy megfelelő gyógyszer -segédanyagok (felületaktív anyagok és koszol vensek) alkalmazásával a felsorolt nehézségeket kiküszöbölhetjük, és olyan intravénásán adható készítményeket állíthatunk elő, melyek a fenti célkitűzésnek maradéktalanul megfelelnek. A fentiek alapján, a találmány tárgya eljárás ciklosporin tartalmú, intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, felületaktív anyagok és koszolvensek felhasználásával, amely abban áll, hogy egy, vagy több ciklosporint 200 és 900 közötti molekulatömegű polietilénglikolnak valamely telített, 12-20 szénatomos monohidroxizsirsavval képzett monészterével, vagy ezen észterek keverékével, továbbá valamely intravénásán alkalmazható, alifás, telített, 2-7 szénatomos egy- vagy többértékű alkohollal vagy egy 190-660 közötti molekulatömegű polietilénglikollal vagy azok bármely keverékével 1:(8—13):(4—10) tömegarányban összekeverjük, és a kapott oldatból a gyógyszerkészítésben szokásos módon intravénásán alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszer-segédanyagokban oldhatatlan, vagy rosszul oldódó, hidrofób sajátságú ciklosporinok, így a ciklosporin A, ciklosporin C és ciklosporin G, illetve ezek bármilyen arányú keverékének vizes oldatban történő beadására alkalmasak. A találmány szerinti készítményekben felületaktív anyagokként a 200-900 molekulatömegű polietilénglikolnak 12-20 szénatomos - előnyösen 16-20 szénatomos - telített, monohidroxizsírsavakkal képzett monoészterei, mint például a PEG-9-hidroximirisztát, PEG-9- -hidroxipalmitát és PEG-12-hidroxisztearát, illetve ezek keverékei alkalmazhatók. Ezen vegyületek előnyösen R.T. Chandrasekhara és munkatársai módszerével (J. Am. Oil. Chem. Soc. 54, 18 /1977 /) állíthatók elő. A polietilénglikol-12-hidroxisztearát kereskedelmi forgalomban van. A felsorolt PEG-hidroxizsirsav-származékok a ciklosporinokat koszolvensek jelenlétében szobahőmérsékleten is kitűnően oldják. Koszolvensként célszerűen az intravénás injekciók gyártására hatóságilag engedélyezett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
