201567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklosporin tartalmú intravénásan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201567 B 4 alifás, telített 2-7 szénatomos egy- vagy többértékű alkoholok, így az etil-alkohol, a propilénglikol, a glicerin, valamint a 190-660 közötti molekulatömegű polietilénglikol, illetve ezek keverékei alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben szereplő felületaktív anyagok és koszolvensek koncentrációja, valamint tömegaránya elsősorban a koszolvens oldó hatásétól, annak a végleges készítményben lévő arányától függ. A polietilén-glikol-hidroxizsirsavészter tömegaránya előnyösen (8—13): 1, a koszolvens tömegaránya előnyösen (4—10):1 a ciklosporinhoz viszonyítva. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 8- -13 tömegrész polietiléglikol-hidroxizsírsavésztert 4-10 tömegrész koszolvensben oldunk, majd szobahőmérsékleten, vagy szükség esetén 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten az előbbi elegyben 1 tömegrész ciklosporint oldunk. A találmány szerinti eljárás egy további kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy 1 rész ciklosporint 4-10 tömegrész koszolvenssel összekeverünk, majd a kapott oldathoz 8-13 tömegrész polietilénglikol-hidroxizsírsav észtert adunk. A fenti módon előállított készítmények gyógyszer-koncentrátumok, melyek intravénás adagolásra közvetlenül nem alkalmazhatók. A gyógyászatban használatos infúziós oldatokkal - így például izotóniós só-, glükóz-, dextrán-, fruktóz, vagy mannit-oldatokkal történő hígítás után válnak alkalmassá intravénás adagolásra. A készítmények vízzel, vagy vizes oldatokkal korlátlanul hígíthatok. A hígítás mértéke attól függ, hogy milyen hatóanyag tartalmú oldatot kívánunk előállítani. A találmány szerint előállított készítményeket általában 1:20 - 1:100 térfogatarányban célszerű hígítani, vízzel vagy a fenti infúziós oldatok bármelyikével. A fentiek szerint előállított injekciós oldatot 0,2 um pórusátmérójü regenerált cellulóz membránon csíramentesre szűrjük, levegő vagy inert gáz jelenlétében ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk. A hígított oldatok stabilak, hosszú ideig tartó tárolás alatt sem válik ki belőlük a hatóanyag. A találmány szerinti eljárással tehát egyszerűen, ismert és jól hozzáférhető segédanyagok segítségével lehet intravénás felhasználásra alkalmas, ciklosporin tartalmú oldatokat előállítani. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: J. példa Ciklosporin A tartalmú parenterális készítmény előállítása 65 g polietilénglikol-12-hidroxisztearátot, előnyösen Solutol HS 15-öt (kémiai neve: polietilénglikol-660-12-hidroxisztearót, gyártja BASF, Ludwigshafen, NSZK) 30 ml 96%-os etanollal (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majtl az így kapott elegyben - szobahőmérsékleten - 5 g ciklosporin A-t oldunk. A kapott oldat térfogatát injekcióhoz való desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A folyadékot keveréssel homogenizáljuk, és Sartorius SM 11607 típusú zsugorított cellulóz membránon csíramentesre szűrjük. A megszűrt oldatot 5,3 ml-enként - nitrogén védőgáz alatt - ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk. A készítmény 1:20 - - 1:100 térfogatarányban izotóniás NaCl-oldattal, 5%-os glükóz oldattal, vagy más öszszetételű infúziós oldattal történő hígítás után alkalmazható intravénás kezelésre. 2. példa Ciklosporin A tartalmú parenterális készítmény előállítása 35 g polietilénglikol-800-9-hidroximirisztátot és 30 g polietilénglikol-850-9-hidroxipalmitátot 20 ml 1,2-propándiollal (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az így kapott elegyben 50 °C-on történő melegítés mellett 5 g ciklosporin A-t oldunk. A kapott oldatot injekcióhoz való desztillált vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A folyadékot az 1. példában leírt módon sterilre szűrjük és argon védőgáz alatt 5,3 ml-enként leampullázzuk. A készítmény az 1. példában leírt hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre. 3. példa Ciklosporin C tartalmú parenterális készítmény előállítása 55 g polietilénglikol-850-9-hidroxipalmitátot 20 ml polietilén-glikol 300-al (USP XXI szerinti minőség) elegyítünk, majd az így kapott elegyben, 50 °C-on történő melegítés mellett, keveréssel 5 g ciklosporin C-t oldunk. A kapott oldatot a továbbiakban a 2. példában leírt műveleteknek vetjük aló. A készítmény az 1. példában leírt hígítást követően alkalmazható intravénás kezelésre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
