201565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid-származékok előállítására
1 HU 201565 B 2 A találmány tárgya új eljárás N-alkilezett dipeptid-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható N-alkilezett dipeptid-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2, R jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, R1 jelentése metilcsoport, alkoxirészében 1-4 szénatomos para-alkoxi-benzilcsoport vagy w-(benziloxi-kar bonil-amino)- butil-csoport, R2 ' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkilrészében 1-4 szénatomos fenil-alkilcsoport, R4 és R5 az őket hordozó atomokkal együtt telített öttagú és egy nitrogénatomos gyűrűt képeznek vagy telített őt- vagy hattagú és egy nitrogénatomos gyűrűt képeznek, amelyek 5 vagy 6 szénatomos karbociklusos gyűrűvel kondenzálva vannak, vagy a hattagú heterogyűrű —CH2— vagy -CH2-CH2- csoporttal van áthidalva vagy az öttagú heterogyűrű vagy 8 szénatomos dicikloalkánnal spirokondenzálva; vagy 2-aza-triciklo-dekán-rendszert képeznek. Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben n, R, R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű foszfinsav-anhidrid jelenlétében, a képletben Rs és R7 valamint R" és R9 jelentésében kettő-kettő azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben R3, R4 és R5 jelentése a fenti, pH=7-12 értékű közegben +50 °C alatti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületben szereplő gyűrűrendszerek előnyösen az alábbi vegyületekből származnak (a név után a vegyületből képzett csoport képletét adjuk meg): pirrolidin (A képlet), tetrahidro-izokinolin (C képlet), dekahidroizokinolin (D képlet), oktahidroindol (E képlet), oktahidrociklopenta(b)pirrol (F képlet), 2-aza-biciklo(2.2.2)oktán (G képlet), 2-aza-biciklo(2.2.1)heptén (H képlet), 2-azaspiro(4.5)dekán (I képlet), spiro/(biciklo/2.2.1/heptán)-2,3’-pirrolidin (K képlet), spiro/(biciklo/2.2.2/oktán)-2,3’-pirrolidin/ (L képlet), 2-aza-triciklo/4.3.0.16>*/dekán (M képlet), oktahidroizoindol (0 képlet), oktahidrociklopenta(c)pirrol (P képlet), 2,3,3a,4,5,7,7a-hexahidroindol (Q képlet). Nagyszámú eljárás ismert karbonsavamid és peptidkötés létrehozására (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, XV. kötet, II. rész, 1-364, valamint Angew. Chemie 92, 129 [1980]). Ezek az eljárások váltakozó sikerrel kísérlik meg, hogy biztosítsák a peptid-szintézis során fellépő racemizálódás szükséges feltételeit, az egyszerű és kímélő reakciókörülményeket, a magas kitermelést, valamint a könnyen előállitható, és lehetőleg veszélytelen kiindulási anyagokat. Az 56 618. számú európai közzétételi iratból ismert egy eljárás karbonsavamid csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására karbonsav csoportokat tartalmazó vegyületek és szabad aminocsoportokat tartalmazó vegyületek reakciójával dialkil-foszfinsav-anhidridek jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására eddig ismert módszerek, amelyek a (II) és (IV) általános képletű vegyületekből indulnak ki, (például a HOBt-DCCI-módszer dimetil-formamid vagy acetonitril jelenlétében) csak 50-75%-os kitermelést eredményeznek. A DCCI esetében nehézséget okoz a keletkező diciklohexil-karbamid maradéktalan eltávolítása, ezenkívül súlyos allergiák ismeretesek a karbodiimidekkel szemben. Más reagensek, például a foszforsav más anhidridjei elvileg alkalmasak a HOBt-eljárás pótlására, azonban a mellékreakciók (például a [II] általános képletű vegyületben lévő szekunder-aminocsoportok mellékreakciói) elkerülése érdekében, a túl reaktiv reagensek alkalmazását kerülni kell. A találmány szerinti eljárás egy új lehetőséget ad arra, hogy az (I) általános képletű vegyületek gazdaságos szintézisének fenti feltételeit optimalizáljuk. A találmány szerinti eljárással tehát a (II) általános képletű vegyületekből és a (IV) általános képletű vegyületekből enyhe körülmények között jó kitermeléssel nyerhetők az (I) általános képletű vegyületek. Meglepő, hogy eközben a (II) általános képletű vegyületek, illetve a végtermék védőcsoport nélküli szekunder aminocsoportjai nem lépnek mellékreakcióba. A találmány szerinti eljárás során előnyösen alkalmazhatók azok a (III) általános képletű foszfinsav-anhidridek, amelyek képletében R6-R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek továbbá azok az anhidridek, amelyekben a két foszforatom azonos szubsztituenst hordoz. A találmány szerint alkalmazható foszfinsav-anhidridek színtelen folyadékok. Ezek a vegyületek szobahőmérsékleten stabilak, és csökkentett nyomáson bomlás nélkül desztillálhatók. A legtöbb oldószerben, különösen lipid-oldószerekben, így kloroformban vagy metilén-kloridban, de poláros oldószerekben is, így dimetil-formamidban, dimetil-amidban és vízben oldhatók. Vízben lassan bomlanak. Az alkalmazható dialkil-foszfinsav-anhidridekre példaként említhetők: metil-propil-foszfinsav-anhidrid, metil-butil-foszfinsav-anhidrid, dietil-foszfinsav-anhidrid, di-n-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
