201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására
13 HU 201564 B 14 X Y n Rí R2 R3 5-CH3 H 1 CsHn Í-C3H7 CH3 5-Br H 1 CsHn Í-C3H7 CH3 H H 2 CsHn Í-C3H7 CH3 H H 1 CsHn Í-C3H7 CH3 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(6’-azaindol-2’-ilkar bonilamino )-4- hidroxi-2- (2 ’-metil- propil)- 20-N-metil- hexánamid HET=6-azaindol-2-il Rí =ciklohexil R2 =i-propil R3 =-CHa 25 7A. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(6 ’-azaindol-2’-il--karbonilamino)-2-(2’-metil-propil)-gamma--hexanolakton 30 10 ml metilénklorid és 0,5 ml dimetilformamid elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 37 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-amino-2- (2 ’-metil-propil )-gamma- hexanolakton-hidrokloridot, 33 mg (0,2 mmól) 6-azaindol- 35 -2-karbonsavat, 25 mg (0,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 17 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 20 /ul (0,1 mmól) N-metil-morfolint. A reakcióelegyet 48 órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 40 szűrjük, vízzel mossuk és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal ugyancsak mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 55 mg keresett terméket kapunk. 45 7B. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5~(6 ’-azaindol-2’-il-karbonilamino)-4-hidroxi-2-(2’-metil-propil)-N-metil-bexénamid 50 55 mg, a 7A. példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten metilaminnal telitjük és a reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a mara- 55 dékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanokkloroform elegyet alkalmazva. 9,7 mg terméket kapunk. Az NMR spektrum (CDsOD) a következő helyeken mutat abszorpciót: 0,95 /6H, d, J= 60 =5 Hz/ és 2,7 /3H, s/ ppm. 65 NMR (60 MHz) delta (CD3OD) 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, ra) 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, s) 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s) 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2.7 (3H, s) 8. példa A 7A. és a 7B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő (V. általános képlet): HÉT NMR (60 MHz) delta (CD3OD) Ai 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 1 r ,0-8,0 (4H, m) A2 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s) A3 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s) A4 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s) A5 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s) 9. példa 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(indol-2’-il-kar bonilamino )-4- hid roxi- 2- (4 ’-amino- butil )-N-metil-hexánamid HET=indol-2-il Rí =ciklohexil R2 =-/CH2/4NH2 R3 =-CH3 75 mg 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5'-klór-indol-2’-kar bonilamino )-4-hidroxi-2-(4'-azido-2’-butenil)-N-metil-hexánamid, 35 mg palládium/szén és 5 ml ecetsav keverékét 5 ml metanolban hidrogénatmoszférában rázatjuk, 6 órán át, 342 kPa nyomáson. További 35 mg katalizátort adagolunk és a reakciót egy éjjelen át folytatjuk. A katalizátort szűrjük és a szürletet vákuumban betöményítjük. 66 mg terméket kapunk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. 50 mg termékhez jutunk. 9
