201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására
15 HU 201564 B 16 Az NMR (CD3OD) spektrum a következő helyeken mutat abszorpciót: 2,7 /3H, s/ és 7,0-8,0 /5H, m/ ppm. A. készítmény 2R,4S, 5S-6-Ciklohexil-5- (tere-b u toxi-karbonilamino)-2-(2’-klór-2'-propenü)-gamma-hexanolakton Egy tetrahidrofurános oldathoz - amely 37,5 mmól lítium-dimetil-amidot tartalmaz - (-70 °C)-ón csepegtetve hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 4,67 g (15 mmól) 4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-gamma-hexanolaktont tartalmaz, 25 ml tetrahidrofurénban. (A lítium-dimetilamidot 23,4 ml 1,6 M hexénos butil-litium oldatból és 4,26 g dietilarainból állítjuk elő, 50 ml száraz tetrahidrofuránban.) 30 perc után, -78 °C-on tartva az elegyet a hőmérsékletet -70 °C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten csepegtetve adagoljuk 3,64 g (16 mmól) 2-klór-3-jód-propán 25 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. 2 óra után a reakciót 10 ml telített ammóniumklorid hozzáadásával leállítjuk amelyet -78 °C-on csepegtetve adagolunk - és a kapott keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 10%-os citromsav oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal mossuk. Az éteres oldatot ezután vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. 6,83 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként etilacetát: hexán elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 2,38 g keresett terméket kapunk. Az NMR spektrum (CDCh) 1,4 ppm-nél /9H, s/ mutat abszorpciót. B. készítmény Az A. készítménnyel kapcsolatban leírt módszert alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva a következő köztitermékeket állítjuk elő: (VI) általános képletü vegyületek Rz-CH=CH-CH2Br-C(Br)=CH2-CH=CHC1-CH=C(CH3)2-CeHs-CH=CH2-CH=CHCH3 C. készítmény 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4-azido-2-butenil)-gamma-hexanolakton 710 mg (1,6 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(4’-bróm-2’-butenil)-gamma-hexanolaktont és 986 mg (15,2 mmól) nátriumazidot 75 ml 2:1 térf./térf. arányú dimetil-szulfoxid:viz elegyben oldunk és az oldatot egy éjjelen ét szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és a terméket etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük és egymás után vízzel, majd sóoldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 73 mg keresett terméket kapunk. D. készítmény 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)—2—(2’—híd roxi- propil )-gamma-hexanolakton 100 mg (0,27 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2’-metil-2’-propenil)-gamma-hexanolaktont 15 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot ózonnal telítjük -78 °C-on, amíg állandó kék szín marad vissza. A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percen át állni hagyjuk, majd egy gyors nitrogénáram segítségével -78 °C-on kihajtjuk a felesleges ózont. -78 °C-on 140 mg (0,54 mmól) tetrabutil-ammóniura-bórhidridet adagolunk és a reakcióelegyet 2 napon ét 0 °C-on állni hagyjuk. További 140 mg bórhidridet adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 250 mg nyers terméket kapunk. Pillanatkromatogréfiával, 99:1 térf./térf. arányú kloroforrrumetanol elegy eluálószerként való alkalmazásával 54 mg keresett köztiterméket kapunk. Az NMR spektrum (CDCb) 1,4 ppm-nél mutat abszorpciót (9H, s). E. készítmény 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-amino-2-(2’-klór-2’--propenil)-gamma-hexanolakton-hidroklorid 385 mg (1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5- -(terc-butoxi-karbonilamino)-2-(2’-klór-2’-propenil)-gamma-hexanolaktont feloldunk 10 ml, dioxánnal elkészített 4,7 n sósav oldatban és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 331 mg keresett amin-hidrokloridot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
