201564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipeptid renin inhibitorok előállítására
11 HU 201564 B 12 NMR (60 MHz) X Y Rí Rz R3 R< delta (CD3OD) 5-C1 H CsHn-9=ch2 Cl CHs H 2,7 (3H, s) 5,15 (2H, m), 7,0-8,0 (4H, m) H H CeHn Í-C3H7 CH3 CH3 0,95 <6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 3,7 (3H, s) 7,0-8,0 (4H, m) 5-CN H CeHn E-C3H7 CHs H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m) H H C6H11 Í-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (5H, m) 7-CH3 H CsHn f-CsH? CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 6,8-8,0 (4H, m) 5-Cl H CeHn Í-C3H7 CH3 H 0,95 (6H, d, J=5 Hz), 2,7 (3H, s), 7,0-8,0 (4H, m) 5. példa 2R,4S,5S-6-Ciklohexil-5-(5’-bróm-indol-3’-il-acetilamino )-4-hidroxi-2- (2’-metil-propil )-N-raetil-hexánamid HET=5-bróm-indol-3-il-metil Rí =ciklohexil R2 =i-propil R3 =—CHs 54. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5- (5 ’-bróm-indol--3,-il-acetilamino)-2-(2,-metil-propil)-gamma--hexanolakton 10 ml metilénklorid és 0,3 ml dimetilformamid elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 30 mg (0,1 mmól) 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-amino-2-(2’-metil-propil)-gamma-hexanolakton-hidrokloridot, 25 mg (0,1 mmól) 5-bróm-indol-3-ecetsavat, 21 mg (0,1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, 14 mg (0,1 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt és 11 /ul (0,1 mmól) N-metilmorfolint és a reakcióelegyet egy éjjelen ót szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot újra feloldjuk etilacetátban és az oldatot egymás után mossuk vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és sóoldattal, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot - amelynek súlya 54 mg - pillanatkromatográfiának vetjük alá szilikagélen, eluólószerként 3%-os acetont alkalmazva. 28 mg tömegű terméket kapunk. 5B. 2R,4S,5S-6-ciklohexil-5-(5’-bróm-indol-3,-il)-acetilamino-4-hidroxi-2-(2’-metil-pro- 30 piD-N-metil-hexánamid 28 mg, az 5A. példa szerint előállított terméket 10 ml metanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten metanollal telítjük és 2 35 órán át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a maradékot hexánnal dörzsöljük el. 30 mg keresett terméket kapunk. Az NMR vizsgálat (CD30D) a következő helyeken mutat abszorpciót: 0,95 /6H, d, J= 40 =5 Hz/, 2,7 /3H, s/ és 7,0-8,0 /4H, m/ ppm. 6. példa 45 Az 5A. és az 5B. példa szerinti eljárást alkalmazva és a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő (IV. általános képlet): 50 55 60 8
