201561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [9-(N-alkil)-eritromicil-amin]-formaldehid adduktok előállítására
1 HU 201561 B A találmány tárgya eljárás az eritromicil-amin olyan új, 9-N-szubsztituált származékainak előállítására, amelyek szájon ét adagolva is hatásosak Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, és így az ezek által okozott fertő- 5 zések kezelésében igen hasznosak. Az új származékok hatásosabbak az eritromicil-aminnál, és továbbalakithatók egyéb aktív vegyületekké is. A találmány tárgyát képezi az új származékokat tartalmazó gyógyszerké- 10 szitmények előállítása is. A találmány szerinti új vegyületek a (2) általános képlettel jellemezhetők, ahol R7 fenil-{l-4 szénatomosl-alkil-csoport, 3--7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy 15 adott esetben di—(1—4 szénatomos alki])-amino-csoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületekból sók is képezhetők. 20 A (2) általános képletben sztereokémiái megjelölések nem szerepelnek, a vegyületek azonban térszerkezetükben megfelelnek azon antibiotikumok térszerkezetének, amelyekből előállítjuk őket; a 9-amino-csoport térszerke- 25 zete megegyezik az eritromicil-aminéval, azaz a 9-amino- és a 11-hidroxil-csoportok a laktongyűrű ugyanazon oldalán helyezkednek el. Ismeretes, hogy az eritromicil-aminok ketonokkal és aromás aldehidekkel a megfele- 30 ló Schiff-bázisok képződése közben kondenzáltathatók. Ha azonban az eritromicil-aminokat alifás aldehidekkel kondenzálták, a megfelelő Schiff-bázis nem képződött, helyette egy oxazin származékot nyertek (lásd például 35 Kitchell és Gerzon, 3 681 322 számú USA-belí szabadalmi leírás). Kitchell és Gerzon szerint az oxazin a 6-szénatom hidroxilcsoportját tartalmazza, de lehetőség van váltakozva a 11- és 12-szénatomok hidroxilcsoportjainak 40 részvételére is (lásd a 3 681 322 számú USA-beli szabadalmi leírás 2. hasábját). Később nyilvánvalóvá vált, hogy Kitchell és Gerzon vegyületei a 11-szénatom hidroxilcsoportját tartalmazzák a (6) általános képlet szerint. 45 Kitchell és Gerzon munkássága nyomán Maier és mások úgy találták, hogy az alifás aldehidek egy még szélesebb köre nem Schiff-bázist képez, hanem oxamin-származékokat (lásd 4 048 306 számú USA-beli szaba- 50 dalmi leírás). Felismertük, hogy az eritromicil-amin monoalkil-származékait formaldehiddel reagáltatva a (2) általános képletű vegyületek metilén-hidas származékait nyerhetjük. Ezek a 55 vegyületek az eritromicil-amin első 9-N-diszubsztituált származékainak tekinthetők. A formaldehiden kívül más aldehidek csak nagyon gyengén, vagy egyáltalán nem reagálnak az eritromicil-aminok monoalkil-szár- 60 mazékaival. A találmány értelmében tehát a (2) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (2a) általános képletű vegyületet, amelyben R7 jelentése a fenti, formaldehiddel reagálhatunk. Jellegzetes (2) általános képletű vegyületeket mutat az I. táblázat. I. TÁBLÁZAT Jellegzetes (2) általános képletű vegyületek 2 Vegyület R7 sorszáma 58. iPr 59. Pr 60. ciklopentil 61. ciklohexil 62. benzil 63. 5-dimetil-amino-2-pentil A találmány tárgyát képező új származékok patogén baktériumok, különösen a Gram-pozitív baktériumok és a Gram-negatív coccus-ok (például a Haemophilus influenzae) széles spektrumának növekedését gátolják. A II. táblázatban azokat a legkisebb gátló koncentrációkat (MIC) foglaltuk össze, amelyeknél ezek a vegyületek a standard agar-higitásos meghatározás alapján bizonyos organizmusokat gátolnak. 3
