201560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin- és 1-dezoxi-manno-nojirimicin-N-szubsztituált származékainak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201560 B 2 Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól l-(4-fluor-fenil)-piperazinnal reagáltatunk. Rf - 0,64. [a]20D - -23° (c - 1,0, metanol) 83. példa 3-(l ,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionitril [(83) képletű vegyület] 326,4 g (2 mól) 1-dezoxi-manno-nojirimicint 5 liter 0,1 mólos vizes kálium-hidrogén-foszfát oldatban oldunk, és hozzáadagolunk annyi 1 n nátrium-hidroxidot, hogy a pH értéke 7,5 legyen. A kapott oldathoz ezután 80 ml akrilnitrilt adagolunk, a kapott keveréket 48 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezen idő alatt a kiindulási anyag már nem mutatható ki (vékonyrétegkromatográfia: metilén-klorid:metanol:ammónia-oldat = 4:3:1, Rf = 0,4). A reakciókeverékből ezután az oldószert és a reagenst nagy vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot 5 liter piridin és ecetsav-anhidrid 2:1 arányú elegyében föloldjuk, és 8 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 3 liter kloroformban oldjuk, az oldatot többször vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és ismételten betöményítjük. Ily módon egy szirupos anyagot nyerünk, amelyet 2 kg kovasavgélen kromatografálunk (metilén-klorid:etanol - 60:1), majd a futtatószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 3 liter vízmentes metanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,1 %-os nátrium-metanolát oldatot, és a kapott reakciókeveréket 8 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezen idő alatt a deblokkolási reakció teljesen végbemegy. A keveréket ezután 50 g erősen savas ioncserélő adagolásával semlegesítjük, szűrjük és lassan betöményítjük. 362 g (84 %) cím szerinti termék kristályosodik ki. Rf - 0,4. [a]20 - -59° (c - 1,0, metanol) 84. példa 3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav [(84) képletű vegyület] 50 g (0,23 mól) 83. példa szerinti vegyületet 1000 ml vízben oldunk, hozzáadunk 8 g bárium-hidroxidot, és 120 percen át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, 2 n kénsavval semlegesítjük, a kiváló csapadékot centrifugálással elválasztjuk, majd az oldózsert elpárologtatjuk. Ily módon 44,4 g (82 %) terméket nyerünk. Rf - 0,1. [<x]20d - -41° (c - 1, H2O) 85. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-fenil-piperazin [(85) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1-fenil-piperazinnal reagáltatunk. Rf - 0,65. 86. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi- 1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-ciklopropil-piperazin [(86) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1-ciklopropil-piperazinnal reagáltatunk. Rf - 0,6. 87. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-tolil-piperazin [(87) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(4- metil-fenil)-piperazinnal reagáltatunk. Rf = 0,66. 88. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi- 1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-pirrolidino-karbonil-metil-piperazin [(88) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól piperazino-ecetsav-pirrolididdel reagáltatunk. Rf = 0,65. 89. példa 3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-trifluor-metil-benzil)-amid [(89) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-trifluor-metil-benzil-aminnal reagáltatunk. Rf - 0,65. 90. példa 3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(2-fenil-2-oxo-etil)-amid [(90) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól wamino-acetofenonnal reagáltatunk. Rf - 0,59. 91. példa 3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(kinuklidin-3-il)-amid Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3-amino-kinuklidinnal reagáltatunk. Rf - 0,65. 92. példa 1 -[3 -(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-fluor-fenil)-piperazin [(92) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2- fluor-fenil)-piperazinnal reagáltatunk. Rf - 0,7. 93. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(3-metil-feniI)-piperazin [(93) képletű vegyület] Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(3- metil-fenil-piperazinnal reagáltatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
