201559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szacharid-származékok előállítására
1 HU 201559 B 2 landó anyagokkal való előkezelés után in vivo kísérletben, és azt találtuk, hogy a kontrollállatokkal összehasonlítva a PGE2 felszabadulása jelentős mértékben csökkent. Egy további vizsgálatban megmértük a találmány szerinti anyagok prokoaguláns aktivitásra (rövidítve: PCA) kifejtett hatását. A vizsgálandó anyagok hozzáadása az LPS által kiváltott prokoaguláns aktivitást a kontrollértékekhez képest csökkentette: ez a koagulációs idő növekvésében mutatkozott meg. A vizsgálandó anyagokkal végzett előkezelés is csökkentette a prokoaguláns aktivitást. In vivo kimutatható volt a találmány szerinti anyagok befolyása az LPS anyaggal kiváltott prokoaguláns aktivitásra egerek hashártyájából származó leukocitákon, előkezelés után. Nyúl hashártyájából eredő leukociták prokoguláns aktivitása csökkenthető volt a generalizált Schwartzman-reakció indukciója után, illetve LPS anyaggal vagy a vizsgálandó hatóanyaggal végzett előkezeléssel. LSP anyaggal vagy vizsgálandó anyaggal végzett előkezelés a Schwartzman-reakciót csaknem teljesen gátolta. Ezenkívül az (la) és (ID) általános képletű vegyületek daganatgátló hatással rendelkeznek, s ezt az alábbi vizsgálatokkal igazoltuk: 1. A daganat-elhalási faktor („tumor necrosis factor", rövidítve TNF); 2. B16F1 melanoma vizsgálat. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek immunprofilaktikus hatásúak, és ez a B16F1 melanóma tüdőáttételei számának a csökkenésében tükröződik. A terápiás hatás vizsgálata céljából egereket kezeltünk a daganatsejtek átültetése utáni 3., 6., 8., 10., 13. és 15. napokon. Az áttételek számának határozott csökkenése ebben az esetben is megfigyelhető volt. Az 1-9. pontokban említett farmakológiai vizsgálati módszereket a fentebb már említett 87/00174 számú PCT közrebocsátási irat ismerteti. Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása a nem-specifikus antimikrobiális ellenálló képesség modulátoraiként, az immunválasz szisztémás növelésére és a nem-specifikus immunitás növelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a csökkent immunválasszal, különösen a csökkent Immorális immunválasszal és/vagy a késleltetett típusú, csökkent túlérzékenységi reakcióval kapcsolatban fellépő kóros állapotok kezelésére vagy kisegítő terápiájára; továbbá olyan állapotok kezelésére, ahol általában indokolt az immunválasz modulálása. A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók idiopátiás immunhiányos állatok vagy időskori egyéneken fellépő immunhiányos állapotok következtében kialakuló kórformák kezelésére vagy támogató kezelésére. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá vírusbetegségek (például a szóródó herpes, a súlyos himlő és a szórt varicellabetegségek), valamint a Hodgkin-kór és más rosszindulatú daganatok kezelésére vagy támogató kezelésére. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása indokolt továbbá az endotoxin- sokk megelőzése céljából például balesetek, égési sebek, sebészi beavatkozások során; továbbá gyulladáscsökkentő szerként is alkalmazhatók. A fentebb említett alkalmazási célokra megfelelő adag természetesen az alkalmazott vegyülettől, az adagolás módjától és a kívánt kezeléstől függően változik. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha kisegítő (adjuváns) hatás elérésére, például támogató kezelésként körülbelül 0,0015 mg/kg-tól körülbelül 1 mg/kg-ig terjedő mennyiséget adagolunk. Az adagolást például parenterálisan, előnyösen intraperitoneális úton végezzük. Nagyobb emlősállatok számára a javasolt teljes napi adag körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 70 mg-ig terjed, amelyet célszerűen naponta 2-4 részre elosztva, a hatóanyagot körülbelül 0. 025 mg-tól körülbelül 35 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazó adagolási egység formájában vagy késleltetett felszabadulást biztosító formában adagolunk. Ha egyszeri adjuváns kezelést végzünk, akkor a javasolt adag 70 mg-ig terjedhet. Immunmoduláló hatásuk alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása adjuvánsokként vakcinákban. Erre az alkalmazási célra a javasolt adag körülbelül 0,5 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjed, előnyösen körülbelül 70 mg, amelyet a vakcinálás napján adagolunk, és az adagolást 2-4 hét elmúltával azonos adaggal megismételjük. Mindezek alapján a találmány módszert biztosít a fentiekben leírt betegségek és fertőzések leküzdésére; e módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára egy találmány szerinti vegyület terápiás szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk. Ä találmány azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható vivő- vagy hígítószerrel összekeverve tartalmaznak. Ezeket a készítményeket a.szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítószerrel összekeverjük. A hatóanyagokból például befecskendezhető oldatot készíthetünk, vagy liposzómás formába hozhatjuk. A fenti alkalmazási célokra különösen előnyös az 1. példában előállított vegyület. A találmány alapján lehetővé válik továbbá a találmány szerinti vegyületek gyógyszerként, különösen immunmodulátorokként, vírusellenes szerekként és gyulladáscsökkentőkként való alkalmazása. A találmány, szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük. Ezekben a példákban a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban a kitermelés 60% és 70% között változik. 1. példa 2-Dezoxi-2-[3-(R)-hidroxi-tetradekánamido]-3,4- di-0-[3-(R)-hidroxi- tetradekanoil]-ct-D-glükopiranózfoszfát[(I) általános képletű vegyület, ahol Ri, R2 és R3 jelentése 3-(R)- hidroxi-tetradekanoil-csoport] előállítása 500 mg 2-[3-(R)- (benzil-oxi)-tetradekánamido]-3,4-di-0-(3-(R)-(benzil-oxi)-tetradekanoil]- 2- dezoxi-6-0-(trifenil-metil)-cc-D-glükopiranóz-1 -diben zil- foszfátot 150 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben oldunk, és normál nyomáson 12 órán át 500 mg csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet szűrjük, és ismét 500 mg csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
