201556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa, béta- telítetlen ketonok optikailag aktív alfa, béta- telitetlen alkoholokká való redukálására alkalmas amino-alkohol/bór -hidrid komplex redukálószer előállítására
1 HU 201556 B 2 Savként többek között egy Lewis-féle savat - például titán-tetrakloridot, bór-trifluorid-éterátot, alumínium-kloridot karbonsavakat - például ecetsavat, klór-ecetsavat, propionsavat vagy ásványi savakat - például sósavat, kénsavat, foszforsavat - használhatunk. A sav ketonszármazékhoz viszonyított mólaránya általában 0,01:1-1:1, előnyösen 0,01:1-0,5:1 lehet. A redukciót a fentebb ismertetett módon lefolytatva, a reakcióelegyhez egy ásványi sav - például sósav vagy kénsav - vizes oldatát kell adni, a szerves fázist elválasztani a vizes fázistól, vízzel mosni, majd szárítani, végül a szerves oldószert ledesztillálni. A 15 fenti eljárás eredményeként nagy hozammal (III) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékok nyerhetők. Az optikai tisztaságot vagy a kapott termék optikai forgatóképességének mérésével, vagy úgy állapítjuk 20 meg, hogy nagynyomású folyadékkoromatográfiás eljrással, optikailag aktív töltetanyagot használva közvetlenül meghatározzuk az enentiomerek arányát. A reakcióban használt, átalakulatlan optikailag aktív amino-alkohol sztérikus konfigurációjának meg- 25 tartása mellett egyszerűen visszanyerhető a reakcióelegyből származó vizes fázishoz vizes lúgoldatot adva, majd az elegyet szerves oldószerrel extrahálva. A fenti módon visszanyert optikailag aktív aminoalkohol újra felhasználható. A találmány szerinti eljárást - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismertetni. 1. példa 0,551 g (1,8 mmól) (S)-2-amino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-ol-hidrogén-kloridot nitrogénatmoszférában 5 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk, -20 'C-ra hűtjük a szuszpenziót, majd hozzáadunk 0,0681 g (1,8 mmól) nátrium-bór-hidridet 1 ml dimetil-forma- 40 midban oldva. A reakcióelegy hőmérsékletét 2 óra alatt -20 °C-ról szobahőmérsékletre emeljük. A szuszpenzióhoz ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,348 g (1,2 mmól) (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-ont 4 ml 1,2-diklór- 5 etánban oldva, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük. Az elegyhez ezután 6 ml 2 n sósavoldatot adunk, és további 2 órán át keverjük. A közbeeső réteget szűréssel eltávolítjuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A 10 maradékot 2 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az elválasztást kloroformmal végezzük. 0,35 g (+)-(E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4- triazol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt kapunk, kristályos formában. Gázkromatográfiás elemzés alapján a konverzió 96,3 %, és a termék összetétele az alábbi: (E)-izomer alkohol 78,9 % (Z)-izomer alkohol 20,3 % telített alkohol 0,8 % (az a,ß-telitetlen ketonnak nemcsak a karbonilcsoportja redukálódott, hanem a telítetlen kötés is hidrogéneződött). Optikailag aktív töltetű oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint az (E)izomer alkohol enantiomer aránya az alábbi: (+)-izomer 86,1 % (-)-izomer 13,9 %; Optikai hozam: 72,2 %. 30 2-5. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy (S)-2-amino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-ol-hidrogén-klorid helyett (S)-2-amino-l,l-difenil-propán-l-ol-hidrogén-kloridot, (S)-2-amino-l,l-di- 35 fenil-3-metil-bután-l-ol-hidrogén-kloridot, (R)- 2-amino-l,l-difenil-3-fenil-propán-l-ol-acetátot, illetve (S)- 2- amino-l,l-di(2’-metoxi-fenil)-4-metil-pentán-l-olaceátot használunk, az (E)-l-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4- triazol-l-il)-4,4- dimetil-l-pentén-3-ol (+)- és (-)-izomerjeinek előállítására. Az eredményeket az 1. táblázatban összegezzük. 1. táblázat Példa száma Optikailag aktív aminoalkohol képlete Reakcióidő (óra) Konverzió (%) (E)-izomer (%) Reakciótermék Telített (Z) alkohol (%)-izomer** (%) (E)-izomer enentiomer aránya (-/+) (E)-izomer optikai hozama (%) 1. (1) 48 96,3 78,9 0,8 20,3 13,9/86,1 72,2 2. (2) 21 60,0 82,6 4,8 12,6 20,4/79,6 59,2 3. (3) 68 84,6 88,2 2,9 8,9 14,7/58,3 70,6 4. (4) 67 79,6 79,8 5,8 14,4 81,2/18,8 62,4 5. (5) 23 70,7 82,3 4,6 13,1 15,3/84,7 69,4 ** A (Z)-izomer alkohol úgy képződik, hogy a kiindulási keton (Z)-formává izomerizálódik, majd a karbonilcsoport redukálódik. 6. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az (S)-2-amino-l,l-difenil-4-metilpentán-l-ol hidrogén- klorid-sója helyett a fenti alkohol ecetsavas sóját használjuk, a nátrium-bór-hidrid mennyisége 0,075 g (1,98 mmól), és az (E)-l- (4-60 klór-fenil)-2-( 1,2,4-tríazol-l-il)-4,4-dimetil-1 - pentén- 3-onhoz 0,0162 g (0,27 mmól) ecetsavat adva a reakciót 91 órán át folytatjuk. A reakció terméke a (+)-(E)-l-(4-klór-fenil)-2- (1,2,4-triazol-1 -il)-4,4-di-metil-l-pentén-3-ol. 65 4
