201556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa, béta- telítetlen ketonok optikailag aktív alfa, béta- telitetlen alkoholokká való redukálására alkalmas amino-alkohol/bór -hidrid komplex redukálószer előállítására
1 HU 201556 B 2 alkoholokká való aszimmetrikus redukálását tanulmányozva azt tapasztaltuk, hogy ha a redukálást egy ligandumként (II) általános képletű optikailag aktív alkoholból, egy savból és egy alkálifém-bór-hidridből előállított redukálószerrel végezzük, a karbonilcsoport szelektíven redukálható, és a kívánt optikailag aktív alkoholszármazék biztonságosan és gazdaságosan előállítható, és a optikai hozam körülbelül 10 %-kal nagyobb, mint ha redukálószerként (II) általános képletű amino-alkohol és borán reakciótermékét használnánk. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban közelebbről ismertetjük. Az eljárásban használt (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy például az aminosav- származékot - így a kereskedelmi forgalomban lévő optikailag aktív alanint, fenil-alanint, valint, leucint, izoleucint - egy (VI) általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben R5' jelentése fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttai adott esetben szubsztituált fenilcsoport és Y jelentése halogénatom -reagáltatjuk, vagy a fenti aminosavszármazékot redukáljuk [A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem. Soc. 123, 79 (1923); A. Mckenzie és munkatársai: J. Chem. Soc. 779, (1926); A. Mckenzie és munkatársai: Chem. Bér. 62 , 288 (1920); és S. Hayashi és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 17, 145 (1969)]. A (II) általános képletben R3 szimbólummal jelölt szubsztituens a fenti aminosavszármazékokból levezethető csoportot jelent, közelebbről metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, vagy benzilcsoport lehet. R5 jelentése például fenil-, o-metoxi-fenil-, m-metoxi- feni-, p-metoxi-fenil-, o-etoxi-fenil- vagy benzilcsoport lehet. A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A találmány szerinti eljárással a ligandumként optikailag aktív amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószert úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholt egy savval és egy alkálifém-bór-hidriddel reagáltatunk. A redukálószert úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholból és egy savból előállított sót a 2 alkálifém-bór-hidriddel oldószerben reagáltatjuk. Az optikailag aktív amino-alkohol savaddíciós sójának előállítására használt sav ásványi sav - például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav -, karbonsav - például ecetsav szerves szulfonsav - például p-toluolszulfonsav - vagy egyéb hasonló sav lehet. A fenti sót vagy sóként visszük a rendszerbe, vagy redukálószer előállítására használt reakcióelegyben in situ állítjuk elő az optikailag aktív amino-alkoholból és a savból. A fentebb említett alkálifém-bór-hidrid például nátrium-bór- hidrid, kálium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid lehet. A találmány szerinti eljárást előnyösen a könnyen hozzáférhető nátrium-bór-hidrid felhasználásával valósíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított redukálószerben a bór-hidrid-vegyület mólaránya az optikailag aktív amino-alkoholhoz viszonyítva általában 0,7:1—2:1, előnyösen 0,7:1-1,3:1, még előnyösebben 1:1. A találmány szerinti eljárásban használt oldószer bármely, a reakció szempontjából inert oldószer lehet. Többek között aromás szénhidrogéneket - például benzolt, toluolt, xilolt, klór- benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket - például metilén- kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot -, étereket - például dietil-étert -, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk. Az alkálifém-bór-hidrid oldása céljából például dimetil- szulfoxidot, etilénglikol-dimetil-étert, dimetil-fonnamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidont vagy egyéb hasonló oldószert is adhatunk az elegyhez. A reakcióhőmérséklet általában -60 °C és 50 °C között változhat, előnyösen -40 °C és 50 °C között lehet. A reakciót általában inert gázatmoszférában, például nitrogén, argon, stb. alatt folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított redukálószert kívánt esetben a reakcióelegyből elválaszthatjuk, de előnyösen a reakcióelegy közvetlenül is használható redukálás céljára. A találmány szerinti eljárással előállított, ligandumként (II) általános képletű amino-alkoholt tartalmazó bór-hidrid-komplex redukálószerrel az alábbiak szerint redukálhatók az (I) általános képetű ketonok (III) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékokká. A redukálószert legalább 0,5 mólnyi mennyiségben, általában 1-5 mólnyi mennyiségben célszerű használni, a bórtartalom alapján számítva, 1 mól keton redukálására, a reakció kielégítően végbemegy 1-2 mól fenti redukálószerrel is. A fenti redukciós reakcióban bármely, a reakció szempontjából közömbös oldószer használható. Előnyös azonban szerves oldószereket, például aromás szénhidrogéneket - így benzolt, toluolt, xilolt, klór-benzolt -, halogénezett szénhidrogéneket - például metilén-kloridot, 1,2- diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot -, étereket - így dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetil- étert -, vagy a fenti oldószerekből álló elegyet célszerű használni. A találmány szerinti eljárásban használt oldószerek is használhatók, vagy önmagukban, vagy a fentebb említett oldószrekkel kombinálva. A redukálás a már fentebb definiált inert gázatmoszférában hajtható végre. A reakcióhőmérséklet általában -30 °C és 60 °C között változhat, ipari alkalmazás esetén általában -10 °C és 50 °C között célszerű dolgozni. A fenti redukció adott esetben sav jelenlétében is lefolytatható, így különösen abban az esetben, ha találmány szerinti eljárással előállított redukálószerként nátrium-bór-hidridből előállított redukálószert használunk, az (I) általános képletű ketonszármazék (E)- és (Z)-formái közötti izomerizáció csökken, ezáltal az optikailag aktív alkoholszármazékok hozama nő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
