201556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa, béta- telítetlen ketonok optikailag aktív alfa, béta- telitetlen alkoholokká való redukálására alkalmas amino-alkohol/bór -hidrid komplex redukálószer előállítására
1 HU 201556 B 2 A találmány tárgya eljárás a,ß-telitetlen ketonok optikailag aktív a,ß-telitetlen alkoholokká való redukálására alkalmas amino-alkohol/bór-hidrid komplex redukálószer előállítására. Közelebbről, a találmány az (I) általános képletű ketonok - a képletben Rí jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos halogén- alkil-csoporttal szusztituált fenilcsoport és R.2 1,2,4-triazol-l-il-csoport - (ül) általános képletű, optikailag aktív amino-alkoholokká - a képletben Rí és R2 jelentése a fenti - való redukálására alkalmas redukálószer előállítására vonatkozik. A találmány értelmében az amino-alkohol/bór-hidrid komplex redukálószert úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képetű optikailag aktív amino-alkoholt - a képletben R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-csoport, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport - egy savval és egy fém-bór-hidriddel reagáltajuk. A (III) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékok - azaz az azol típusú ct,ß-telitetlen alkoholszármazékok - fungicid, növényi növekedészszabályozó vagy herbicid szerek hatóanyagaként való alkalmazhatósága ismert. A fenti vegyületek közül példaként az l-(2,4-diklór-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-4,4- -dimetil-l-pentén-3-olt, az 1-(4-klór-fenil)-2-(l,2,4,-tri azol-l-il)-4,4-dimetil-l-pentén-3-olt vagy az 1 -ciklohexiI-2-(l ,2,4-triazol-l-il)-4,4-dimetil-1 - -pentén-3-olt említhetjük. Az is ismeretes, hogy az optikai izomerek biológiai aktivitása között jelentős különbség van, így például a fentebb említett 1 -(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il)-4,4- -dimetil-l-pentén-3-ol és l-(4-klór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-l-il)4,4-dimetil-l-pentén-3-ol esetén a (-)-izomer erős fungicid hatást, míg a (+)izomer jelentős növényi növekedésszabályozó és herbicid hatást mutat, a 99575/1982 és 106669/1982 számú japán közrebocsátási iratokban foglaltak szerint. A fenti ok miatt célunk olyan iparilag hatékony redukálószer kifejlesztése, amelynek segítségével a felhasználási szándéktól függően a (-)- és (-t-)-izomerek közül csak az egyik állítható elő. A ketonok karbonilcsoportjának alkoholos hidroxilcsoporttá alakítására számos redukálószer ismeretes, többek között a lítium-alumínium-hidrid és a nátrium-bór-hidrid. A reakció terméke a fenti redukálószerekkel végzett redukálás esetén optikailag inaktív, azaz racém vegyület, és ha a fenti reagensekkel olyan ketonokat redukálunk, amelyek telítetlen kötést tartalmaznak - például egy a,ß-konjugält telítetlen ketont, vagyis egy olyan ketont, mint amelyet a találmány szerinti eljárásban is haszmálunk -, a karbonilcsoport redukciója mellett a telítetlen kötés is könnyen redukálódik, és emellett lehetőség nyílik a kettőskötéssel kapcsolatos szférikus konfiguráció izomerizációjára. A fenti (I) általános képletű ketonok aszimmetrikus redukciójára ismeretes egy olyan eljárás, amelynek értelmében egy a,ß-telitetlen ketont, például egy (IV) általános képletű ketont - a képletben X jelentése hidrogén- vagy klóratom -lítium-alumínim-hidrid-típusú redukálószerrel redukálnak. A redukálószer ligandumként N-metil-efedrint vagy 2-(N-benzil-N-metil-amino)-l-fenil-etanolt tartalmazhat. A redukció termékeként egy (V) általános képletű optikailag aktív alkoholszármazékot kapnak - a képletben X és * jelentése a fenti. Ez az eljárás a 99575/1982 és 106669/1982 számú japán közrebocsátási iratokból, és a 4 435 203 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A fenti ismert eljárás azonban az iparban nem minden esetben alkalmazható kielégítően, az alábbi okok miatt: (1) a lítium-alumínium-hidrid alkalmazása miatt az eljárás veszélye, például nedvesség hatására gyulladás következhet be, és (2) nagyobb optikai tisztaságú alkohol előállítása érdekében adalékanyagkokat - például N-helyettesített anilint - is kell alkalmazni nagy mennyiségben. Optikailag aktív alkoholok előállítására aszimmetrikus redukció útján, ligandumként optikailag aktív vegyületet tartalmazó bór- hidrid-komplex redukálószerek segítségével az alábbi eljárások ismeretesek még: 1) S. Colona és munkatársai [J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 371 (1978)] módszere szerint nátrium-bór-hidriddel és az optikailag aktív efedrin ónium-sójával végzik a redukciót; 2) R. F. Broch és munkatársai [J. Org. Chem. 37, 2347 (1972)] eljárásában optikailag aktív arninborán-komplexet használnak; 3) M. F. Grundon és munkatársai [Tetrahedron Letters 295 (1976)] eljárásában cc-aminosav-észterborán-komplexet használnak; és 4) S. Itsuno és munkatársai [J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 11673 (1983)] módszere szerint egyszerű ketonok (például acetofenon, propil-fenil-keton, hexil-metil-keton) aszimmetrikus redukálására optikailag aktív amino-alkoholt és boránt használnak. 5) Az 57-146786 és 59-46234 számon nyilvánosságra került japán szabadalmi leírásokban olyan redukálószereket használnak ketonok redukálására, amelyeket egy találmány szerinti eljárásban is használt (II) általános képletű, optikailag aktív amino-alkohol és borán/tetrahidrofurán reagáltatásával állítanak elő, míg a J. Org. Chem. 49, 55 (1984), J. Chem. Soc. Chem. Comm, 315 (1981) és J. Chem. Soc. Chem. Comm. 469 (1983) irodalmi helyen ismertetett eljárásokban a redukálószert a fenti (I) általános képletű amino-alkoholok és borán reagáltatásával állítják elő. Az így kapott redukálószerrel azonban az (I) általános képletű keton nem redukálható megfelelő optikai hozammal (III) általános képletű, optikailag aktív alkohollá. A fenti megoldások ismeretében az (I) általános képletű ketonok (III) általános képletű optikailag aktív 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
