201552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-/1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil/-guanin-származékok előállítására
1 HU 201552 B 2 külön reakcióközeg alkalmazása nélkül elegyítjük egymással és a katalitikus mennyiségű protikus sav katalizátorral. A (D) általános képletű vegyületet előnyösen feleslegben alkalmazzuk és így ez a felesleg szolgál egyúttal a reakció közegéül is. A reagáló vegyületek egymással való elegyítése során nem feltétlenül szükséges külső hőforrást alkalmazni a reakcióelegy felmelegítésére, bár ilyen felmelegítés útján általában növelhető a reakciósebesség. Maga a reakció exoterm lehet; ilyen esetben a reakcióelegynek a környezeti hőmérsékletre való lehűlése jelzi a reakció befejeződését. A reakció 1-6 órai időt vehet igénybe, általában azonban körülbelül 2 óra alatt befejeződik. A reakciótermékként kapott (C) elegy az (A) általános képletű vegyület mellett a (C’) általános képletű vegyületet is tartalmazza; az (A) általános képletű vegyület a (C) betűvel jelzett reakciótennék olyan alakja, amelyben R7 egy R4-COO-CH2- általános képletű csoportot képvisel, míg a reakciótermékként kapott (C) elegy (C’) komponensében R7 egy -CH2OR6 általános képletű csoportot képvisel. A reakciótermékként kapott (C) elegy összetétele a kiindulási vegyietektől függően változó lehet. így például ha R‘ és R3 helyén egyaránt benzilcsoport áll, akkor a B reakció termékeként túlnyomórészt a (C’) általános képletű vegyületet tartalmazza. Ha a reakciótermék túlnyomórészt (A) általános képletű vegyületből áll, akkor további reakciólépésre nincs szükség; ha viszont a kapott reakciótermékben a C’ általános képletű vegyület számottevő mennyiségben van jelen, akkor ezt a reakcióterméket egy (R4CO)20 általános képletű vegyülettel reagáltatva alakítjuk át a kívánt (A) általános képletű vegyületté. Ezt az utóbbi reakciót valamely alkil-anhidrid és Lewis-sav katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Előnyösen szimmetrikus szerkezetű anhidridet alkalmazunk a képződő lehetséges reakciótermékek számának csökkentése érdekében, lefolytatható azonban a reakció aszimmetrikus anhidridekkel is. Katalizátorként előnyösen valamely nem-protikus Lewis-savat alkalmazunk, például bór-trifluoridot vagy alumínium- trikloridot. A reakcióhőmérséklet a környezeti hőmérséklettől körülbelül 50 °C-ig emelkedik, ez utóbbi hőmérsékletnél azonban már hőmérséklet-szabályozást alkalmazunk; a reakcióhőmérsékletet általában 45 °C és 65 *C között, előnyösen körülbelül 50-60 ‘C-on tartjuk. A reakció előrehaladását célszerűen vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A reakció 60-180 perc alatt általában befejeződik. Ezután a reakcióelegyet valamely szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves oldószeres kivonatot pedig vizes nátrium- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres réteget szárítjuk és a végtermékként kapott (A) általános képletű vegyületet az oldószer elpárologtatása útján különítjük el. A fenti módon előállított (A) általános képletű vegyület aztután egyszerű módon alakítható át a DHPG valamely észterévé vagy éterévé, vagy magává a DHPG vegyületté. Ezt azátalakítást a csatolt rajz szerinti II. reakcióvázlat szemlélteti. A II. reakcióvázlat képleteiben R1 és R3 jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározások szerintivel. Az (A) általános képletű vegyületet 2-halogén-alkil-1,3-diacil- glicerin-vegyületté alakíthatjuk át, valamely HX általános képletű vegyülettel való reagáltatás útján; ebben a képletben X fluor-, klór-, brómvagy jódatomot képvisel. A reakció diklór- metánban folytatható le. A II. reakcióvázlat szerinti eljárás eseténben az (A) általános képletű vegyület közvetlenül reagáltatható a valamely trialkil- szilil-csoporttal védett guaninnal, amikoris a megfelelő DHPG- észtert vagy -étert kapjuk. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a guanint aprotikus szénhidrogén-oldószerben, például toluolban, xilolban, vagy hasonlóban 3 mól-ekvivalensnél nagyobb feleslegben alkalmazott hexa-(rövidszénláncú)-alkil-szilazánnal, például hexametil-szilazánnal, hexaetil-szilazánnal vagy hasonlóval és valamely katalizátorral melegítjük. Katalozátorként valamely trialkil-szili 1-szuIfát, klór-szilán, ammóniumszulfát vagy piridin alkalmazható. A kapott oldatból azután vákuum- desztilláció útján az alkalmazott szénhidrogén-jellegű oldószer térfogatának megfelelő térfogatú illékony rész desztillálunk el. Ezután adjuk a reakcióelegyhez az (A) általános képletű vegyületet és az elegyet a környezeti hőmérsékletnél magasabb hőmérsékletre melegítjük, mindaddig, míg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálata nem mutatja, hogy az (A) általános képletű kiindulási vegyület elfogyott és az (I) általános képletű DHPG-észter vagy -éter keletkezett. Ekkor a reakcióelegyből az összes trimetil-szilil-csoportot eltávolítjuk, például a reakcióelegy rövidszénláncú alkil- alkohol, mint metanol, etanol vagy izopropanol hozzáadásával történő melegítése útján. Az így kapott DHPG-észter vagy -éter elkülönítése és tisztítása a szokásos módszerekkel történhet. Ha a vegyület R5 helyén acilcsoportot tartalmaz, ezt például metanolos ammóniaoldattal való kezelés útján távolíthatjuk el. Ha magát a DHPG- vegyületet kívánjuk előállítani, akkor az (I) általános képletű termékből a védőcsoportokat (az R-\ valamint R1 és R3 csoportot) például ammónium- hidroxid és víz elegyével való reagáltatás útján távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szamléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. 1. példa 1,3-Di-(1 -adamantanoil)-glicerin Egy nitrogéngázzal töltött lombikban 1,053 g glicerint 4 ml piridin és 6 ml diklór-metán elegyében oldunk és az oldatot -10 °C körüli hőmérsékletre hűtjük. Ezután 5,00 g (1-adamantanoil)- kloridot (Aidrich Chemical Co.) adunk hozzá egy adagban, majd az elegyet körülbelül 1/2 óra hosszat keverjük hűtés közben, majd további 2 óra hosszat környezeti hőmérsékleten. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és diklór-metánnal mossuk. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, híg vizes sósavoldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk és vízmentes magnézium- szulfáttal szárítjuk; az oldat bepárlása útján olajszerű termék alakjában kapjuk az 1,3-di(l-adamantanoil)-glicerint; hozam: 69 %. Proton-NMR (CDCb): 1,5-2,2 (m, 30 H), 2,3-2,4 (széles s, 1H), 4,1-4,3 (m, 5H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
