201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 7.1 g (77,5 %) N-propil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 120-122 °C-on olvadó halványsárga kristály. Analízis C12H11N3O2 képlet alapján: számított: C=62,87 %, H-4,83 %, N-18,33 %, talált: 062,81 %, H-4,79 %, N=18,39 %. 21. Példa 16.32 g (0,08 mól) 7-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot, 12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -18 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 1 óra alatt -18 °C-on a reakcióé légyhez és további 1 órán át kevertetjük -10 °C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. A feldolgozás során előbb 3x150 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,5 g (89,2 %) N-propil-7-metil- 4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 126-128 °C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: 063,66 %, H-6,16 %, N-17,13 %, talált: 063,69 %, H-6,21 %, N-17,18 %. 22. Példa 16.32 g (0,08 mól) 8-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot, 12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -18 4C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 1 óra alatt -18 °C-on a reakcióelegyhez. A rekacióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C-on. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,3 g (88,2 %) N-propil-8-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 194-196 °C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C-63,66 %, H-6,16 %, N-17,13 %, talált: C-63,58 %, H-6,21 %, N-17,19 %. 23. Példa 9.2 g (0,045 mól) 9-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 280 ml kloroformot és 7,05 ml (0,05 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 ”C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -21 °C-on 3,7 ml (0,045 mól) klórhangyasav-metilészter 25 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 2,95 g (0,05 mól) propil-amin 50 ml kloroformos oldatát 45 perc alatt, a -21 °C és -19 °C között adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen, állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x70 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x70 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 7,8 g (70,7 %) N-propil-9-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 138-140 °C-on olvadó hófehér kristályos anyag. Analízis C13H15N3O2 képlet alapján: számított: C-63,66 %, H-6,16 %, N-17,13 %, talált: C=63,69 %, H-6,21 %, N-17,18 %. 24. Példa 2,18 g (0,01 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2- a]pirimidin-3- ecetsavat, 60 ml kloroformot és 1,55 ml (0,011 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. 0,945 g (0,01 mól) klórhangyasav-metilészter 5 ml kloroformos oldatát 7 perc alatt -12 °C-on a reakcióelegyhez csepegtetünk. 5 perc kevertetés után, 0,65 g (0,011 mól) propil- amin 10 ml kloroformos oldatát adjuk a reakcióelegyhez 10 perc alatt -15 °C-on. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük -15 °C-on. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x40 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3x40 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. A maradék hideg etilacetáttal eldörzsölve 0,8 g (30,9 %) N-propil-6-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-ecetsavamidot ad, amely etilacetátból átkristályosítva 96-98 °C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C14H17N3O2 képlet alapján: számított: C=64,85 %, H=6,61 %, N=16,20 %, talált: C-64,81 %, H-6,72 %, N-16,28 %. 25. Példa 5,717 g (0,028 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat, 120 ml kloroformot és 4,34 ml (0,031 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A reakcióelegyhez 2,52 ml (0,026 mól) klórhangyasav-metilészter 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt -10 °C-on csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, 3,7 g (0,028 mól) 2-amino-izovajsav-etilészter 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük az oldathoz 30 perc alatt -12 °C-on. A reakcióelegyet -10 4C alatt további 1 órán át kevertetjük. Másnapig a rekacióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x50 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 5,7 g (64,2 %) N-(l-etoxikarbonil-2-metil-propil)-6- metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
