201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 tályosítva 136 'C-on olvadó világos sárga kristályos anyag. Analízis C16H19N3O4 képlet alapján: számított: C-60,56 %, H-6,03 %, N-13,24 %, talált: C-60,63 %, H=6,13 %, N= 13,27 %. 26. Példa 4,08 g (0,02 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 120 ml kloroformot és 3,1 ml (0,022 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 2,52 ml (0,026 mól) klórhangyasav-metilészeter 10 ml kloroformban készült oldatát 10 perc alatt -15 'C-on csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, 3,33 g (0,022 mól) 1-adamanthán-amin 20 ml kloroformos oldatát adagoljuk 15 perc alatt -15 °C-on. A reakcióé legyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a reakcióelegyet előbb 3x70 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal majd 3x70 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 4,4 g (65,2 %) N-adamantil-6- metil-4- oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavadmidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 190-193 °C-on olvadó világossárga kristályos anyag. Analízis C20H23N3O2 képlet alapján: számított: C-71,19 %, H-6,87 %, N-12,45 %, talált: C-71,24 %, H-6,97 %, N-12,51 %. 27. Példa 20,4 g (0,1 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat, 600 ml kloroformot és 15,5 ml (0,11 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd sós jéggel -10 °C-ra hűtjük. A fenti elegyhez 10 ml (0,1 mól) klórhangyasav-metil-észter 50 ml kloroformban készült oldatát -10 °C-on 30-35 perc alatt csepegtetjük. 20 perc kevertetés után 9 g (0,11 mól) pirrolidin és 100 ml kloroform elegyét -5 'C és -8 'C- on 1 óra alatt becsepegtetjük. A reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x400 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 3x400 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Az olajos maradék petroléterben szuszpendálva 8,3 g (32,3 %) 6-metil-4-oxo- 4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3- karbonsav-pirrolididet kapunk, amely etanolból kristályosítva 132-134 °C-on olvadó sárga anyag. Analízis C14H15N3O2 képlet alapján: számított: C-65,36 %, H-5,88 %, N-16,33 %, talált: C-65,01 %, H-6,04 %, N-16,57 %. 28. Példa 1,527 g (0,00623 mól) N-propil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot melegítés közben oldjuk. A sárga éles oldathoz 0,61 mól (0,009 mól) metánszulfonsavat csepegtetünk. Az oldatból hűtésre 1,84 g (86,8 %) fehér kristályos anyag, N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavamid-metánszulfonsav válik ki, amely 183— 185 °C-on olvad. Analízis C14H18N3O5S képlet alapján: számított: C-49,40 %, H-5,33 %, N=12,34 %, talált: C-49,31 %, H=5,25 %, N=12,38 %. 29. Példa 10 g (0,041 mól) N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot melegítés közben 150 ml etanolban oldunk. A sárga éles oldathoz 10 ml 20 % vegyes százalékos sósavas alkoholt csepegtetünk (pH—1). A hűtésre leváló kristályokat szűrjük. 9,3 g (81,0 %) N-propil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l,2-a]- 3-karbonsavamid hidrokloridot, amely 206-208 'C-on olvad. Analízis C13H16CIN3O2 képlet alapján: számított: 055,42 %, H-5,72 %, N-14,91 %, talált: 055,47 %, H-5,81 %, N-14,87 %. 30. Példa 2,04 g (0,01 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 70 ml kloroformot, 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós-jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -12 - -13 °C-on, 0,76 ml (0,01 mól) klórhangyasavmetilészter 6 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 1,01 g (0,01 mól) dipropilamin 10 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 10 perc alatt -13 °C-on a rekacióelegyhez és további 1 órán át kevertetjük -10 'C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. A feldolgozás során előbb 3x25 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonátal, majd 3x25 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 2,1 g (73,2 %) N,N-dipropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-aj pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 85-86 'C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C16H21N3O2 képlet alapján: számított: C-66,88 %, H-7,37 %, N=14,62 %, talált: C=66,53 %, H=7,24 %, N=14,33. 31. Példa 1,12 g (0,005 mól) 7-klór-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 35 ml kloroformot, 0,7 ml (0,005 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós-jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -18 °C-on 0,38 ml (0,005 mól) klórhangyasav- metilészter 3 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után 0,47 g (0,0055 mól) piperidin 5 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 30 perc alatt -13 'C-on a reakcióelegyhez és további 1 órán át keverjük -10 'C-on. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. A feldolgozás során előbb 3x15 ml 5 % vegyes százalékos nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 3x15 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szlfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 1,06 g (72,7 %) 7-klór-4-oxo-4H- pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsav-piperididet kapunk, amely etanolból kristályosítva 181-182 'C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C14H14N3O2CI képlet alapján: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
