201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 16,7 g (73,2 %) N-ciklohexil- 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 174-176 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis C16H19N3O2 képlet alapján: számított: C-67,35 %, H-6,71 %, N-14,72 %, talált: C-67,29 %, H=6,67 %, N-14,78 %. 16. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,96 g (0,088 mól) cikloheptil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -12 °C és 15 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük -10 °C-on. A reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 20.4 g (85,2 %) N-cikloheptil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely 172-174 °C-on olvadó kristályos anyag. Analízis C17H21N3O2 képlet alapján: számított: C-68,20 %, H-7,07 %, N-1,03 %, talált: C-68,27 %, H-7,18 %, N-14,10 %. 17. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 “C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C és -13 °C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,19 g (0,088 mól) anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -10 °C és -13 'C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 ‘C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentesszulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 17,6 g (78,8 %) N-fenil-6-metil- 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 186-188 °C-on olvadó sárga kristály. Analízis C16H13N3O2 képlet alapján: számított: C-68,81 %, H-4,69 %, N-15,04 %, talált: C-68,87 %, H-4,78 %, N-15,10 %. 18. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -12 °C és -17 °C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 9,78 g (0,088 mól) p-fluor-anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt -13 °C- on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázis vízmentes nátrium- szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 18.3 g (77 %) N-(p-fluor-fenil)-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3- karbonsavamidot kapunk, amely n-propilból kristályosítva 202-204 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis C16H12N3O2 képlet alapján: számított: 064,64 %, H=4,07 %, N-14,13 %, talált: 064,58 %, H=4,ll %, N-14,18 %. 19. Példa 16,32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -10 °C és -12 °C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 11,23 g (0,088 mól) p-klór-anilin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 35 perc alatt -10 °C-on. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük -10 °C alatt. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor előbb 3x150 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 18,5 g (73,7 %) N-(p-klór-fenil)-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 202-204 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis C16H12N3O2 képlet alapján: számított: 061,25 %, H=3,85 %, N=13,39 %, talált: 061,36 %, H=3,90 %, N= 13,42 %. 20. Példa 7,2 g (0,0378 mól) 4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat, 240 ml kloroformot és 6,2 g (0,044 mól) trietil-amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd a reakcióelegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -20 °C-on 3,25 ml (0,044 mól) klórhangyasav- metilészter 20 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz 2,6 g (0,04 mól) n-propil-amin 80 ml kloroformbam készült oldatát csepegtetünk 1 óra alatt -18 °C-on és a reakcióelegyet további 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet másnapig jégen állni hagyjuk. A felolgozás során előbb 3x70 ml 5 %-os nátrium-hidrogén- karbonáttal majd 3x70 ml vízzel kirázzuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
