201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 A parenterális adagolásra szolgáló készítmények a hatóanyag megfelelő közegben (példul mogyoróolaj, szezámolaj, polipropilénglikol vagy víz) képzett oldatai vagy szuszpenziói. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma tág határokon belül változhat és 0,005-99 % lehet. A napi hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és a beteg állapotának súlyosságától, korától, tömegétől, a gyógyszerkészítmény formájától és az adott hatóanyag aktivitásától függ. Orális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis általában 0,05-15 mg/kg egyszeri vagy napi többszöri adagban. A fenti adatok tájékoztató jellegűek, melyektől az adott eset követelményeitől és az orvos előírásaitól függően felfelé és lefelé egyaránt eltérhetünk. Indokolt esetben a fenti applikációs formáktól is eltérhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anékül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat és 12,4 ml (0,088 mól) trietil-amint 480 ml kloroformban kevertetés közben külső sós jeges hűtéssel -10 °C alá hűtjük. A reakcióelegyhez -20 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasavmetilészter 40 ml kloroformban készült oldatát adagoljuk 10 perc alatt. 5 perc kevertetés után 2,5 g (0,08 mól) metil-amin 80 ml kloroformmal készített oldatát (metil-amin- hidrokloridból kloroformos oldatban trietil-aminnal állítjuk elő) adagoljuk a reakcióelegyhez 30 perc alatt -18 °C-on, majd 1 órás -10 °C alatti kevertetés után a reakcióelegyet egy éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet előbb háromszor egymásután 140 ml 5 vegyes százalékos nátrium-hidrogén- karbonát oldattal, majd 140 ml vízzel kirázzuk. A nátrium-szulfáton szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml 10 % vegyes százalékos sósavval szobahőmérsékleten kevertetjük. 1 óra múlva a kivált kiindulási 6-metil-4- oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat (10 g) kiszűrjük. A vizes szűrlet pH-ját 20 vegyes százalékos nátrium- hidroxid oldattal 9-es értékre állítjuk, és háromszor egymásután 100 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített és nátrium-szulfáton szárított szerves oldatot bepároljuk, a maradékot etanolból kristályosítjuk, így 3,2 g (45,5 %) citromsárga N,6-dimetil-4-oxo-4H- pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely 208-210 °C-on olvad. Analízis a C11H11N3O2 képlet alapján: számított: 060,82 %, H-5,10 %, N-19,34 %, talált: 060,91 %, H-5,18 %, N-19,31 %. 2. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és az elegyet sós jéggel -10 *C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt - 10 °C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz 5,2 g (0,088 mól) propil-amin 80 ml kloroformban készült oldtát csepegtetjük -15 °C- on 30 perc alatt és a reakcióelegyet további 1 órán át -10 *C alatt ke vertetjük. Másnapig a reakcióelegyet jégen hagyjuk állni. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3X150 ml 5 %-os nátrium- hidrogénkarbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 16,8 g (85,6 %) NPropil-6-metil-4-oxo- 4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 158-160 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C13H15N3O2 képlet alapján: számított: 063,66 % H-6,16 %, N-17,13 %, talált: 063,72 %, H-6,24 %, N=17,34 %. 3. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 30 perc alatt -12 °C és -16 °C között a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilésztert 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz csepegtetjük 5,2 g (0,088 mól) izopropil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 40 perc alatt -15 °C-on. Ezen a hőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük. Az oldatot jégen hagyjuk állni. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrum-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 13,2 g (67,3 %) N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 165-169 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C13H15N3O2 képlet alapján: számított: 063,66 %, H-6,16 %, N-17,13%, talált: 063,57 %, H-6,09 %, N-17,18 %. 4. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 15 perc alatt -12 °C és -15 °C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz 6,43 g (0,088 mól) butil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -10 °C és -15 °C-on. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldatot jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 14,9 g (71,8 %) N-butil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely 127-130 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a Ci4HnN302 képlet alapján: számított: C-64,85 %, H-6,61 %, N-16,20 %, talált: 064,78 %, H-6,54 %, N-16,27 %. 5. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
