201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -20 °C- on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz 6,47 g (0,088 mól) rerc-butil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -18-20°C között 1 óra alatt. Ezen a hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldatot másnapig hűtőszekrényben hagyjuk állni. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 15,5 g (74,7 %) N-rerc-butil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavamidot kapunk, amely etanolból átkristályosítva 164-166 °C-on olvadó halvány drapp kristályos anyag. Analízis a C14H17N3O2 képlet alapján: számított: 064,85 %, H-6,61 %, N-16,20 %, talált: 064,91 %, H=6,75 %, N=16,23 %. 6. Példa 8.16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 6,2 ml (0,044 mól) trietil-amint és 240 ml kloroformot szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -15 °C-on 4 ml (0,042 mól) klórhangyasav-etilésztert 20 ml kloroformos oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz a 3,835 g (0,044 mól) n-pentil-amin 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 20 perc alatt -15 °C-on és a reakcióelegyet további 1 órát keverjük -10 °C alatti hőmérsékleten. Másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. A feldolgozásnál a rekacióelegyet előbb 3X100 ml 5 %-os nátrium- hidrogén-karbonáttal majd 3x100 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 6,1 g (55,8 %) N-pentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 112-116 'C-on olvadó narancssárga kristályos anyag. Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C=65,91 %, H=7,01 %, N=15,37 %, talált: 065,87 %, H-7,13 %, N=15,45 %. 7. Példa 8.16 g (0,04 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat, 6,2 ml (0,044 mól) trietil-amint és 240 ml kloroformot szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk, majd az elegyet sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 10 perc alatt -16 "C-on 3,25 ml (0,04 mól) klórhangyasav-metilészter 20 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 3,83 g (0,044 mól) neopentilamin 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük -10 °C-on 5 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át -10 °C alatt kevertetjük, majd 3x80 ml 5 %-os nátriumhidrogén-karbonáttal és 3x80 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 6,8 g (62,2 %) N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H- pirido[l ,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely etanolból kristályosítva 191— 194 'C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C15H19N3O2 képlet alapján: számított: C=65,91 %, H=7,01 %, N-15,37 % talált: C-65,89 %, H-6,95 %, N=15,39 %. 8. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,088 mól) trietil- amint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -11 °C és -12 °C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klóriiangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után, az oldathoz a 8,9 g (0,088 mól) hexil-amin 80 ml szárított kloroformban készült oldatát csepegtetjük 35 perc alatt -12 °C- on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. Az oldat másnapig a reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos rekacióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. 16,4 g (71,3 %) N-hexil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidhoz jutunk, amely etanolból kristályosítva 116-118 °C-on olvadó sárga kristályos anyag. Analízis a C16H21N3O2 képlet alapján: számított: C-66,87 %, H-7,36 %, N-14,62 %, talált: C-66,77 %, H-7,28 %, N-14,68 %. 9. Példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3- karbonsavat 480 ml kloroformot és 12.4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 °C alá hűtjük. A fenti elegyhez 20 perc alatt -12 °C és -15 'C-on 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 perc kevertetés után az oldathoz a 10,14 g (0,088 mól) heptil-amin 80 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük 50 perc alatt -11 és -16 'C-on. Ezen hőmérsékleten 1 óra kevertetés. A reakcióelegyet jégen állni hagyjuk. Feldolgozáskor a kloroformos reakcióelegyet előbb 3x150 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 3x150 ml vízzel kirázzuk. a kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 17,0 g (70,5 %) N-heptil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin- 3-karbonsavamidot kapunk, amly 118-120 °C-on olvadó narancssárga kristály. Analízis a C17H23N3O2 képlet alapján: számított: C-67,75 %, H-7,69 %, N-13,94 %, talált: C-67,87 %, H-7,74 %, N- 13,89 %. 10. példa 16.32 g (0,08 mól) 6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2- a]pirimidin-3-karbonsavat 480 ml kloroformot és 12,4 ml (0,088 mól) trietilamint szobahőmérsékleten keverés közben összemérünk és sós jéggel -10 'C alá hűtjük. A fenti elegyhez 25 perc alatt -13 'C és -16 'C-on a 6,5 ml (0,08 mól) klórhangyasav-metilészter 40 ml kloroformban készült oldatát csepegtetjük. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
