201551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-4H-pirido/1,2-a/pirimidin-3-karbonsavamid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201551 B 2 kiindulási vegyületek irodalomból ismertek (Arzneimittel Forschunkg 1972, 22, 815) vagy analóg módon előállíthatók. A (III) általános képletű aminok és az (V) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek toxicitása csekély, általában LDso250 mg/kg p.o patkányon és egéren. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sói jelentős gasztroprotektív ha- 10 tással rendelkeznek. Védő- és gyógyító hatásukat kifejtik mind a gyomorban mind a vékonybélben. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát antiulcerogén hatás meghatározására szolgáló standard 5 teszteken igazoltuk. Példaként az 1. táblázatban 0,5 ml 96 %-os alkohol és sósav 1:0,02 térfogat arányú elegyével kiváltott gyomorfekélyen kifejtett hatékonyságát mutatjuk be patkányokon (Gastroenterology 1979, 77, 433). 1.táblázat Sósav tartalmú 96 %-os etanol okozta gyomornyálkahártya károsodással szemben kifejtett védőhatás patkányokon Vegyület neve Dózis mg/kg per os Gyomorfekély gátlása %-ban N-terc-pentil-6-metil-4-oxo-4-H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karboxamid 50 77 N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 95 N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 48 6-metil-4-oxo-3-(pirrolidino-karbonil)-4H-pirido[l,2-a]pirimidin 50 53 N,6-dimetil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 48 N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 12,5 69 A 2. táblázat patkányokon indometacinnal kiváltott gyomor ulkusz elleni hatását szemlélteti a példaként megadott vegyületeknél (Arch. Int. Pharmacodyn., 1964, 117, 113). 2.táblázat Indometacin okozta gyomornyálkahártya károsodás gátlása patkányon Vegyület neve Dózis mg/kg per os Gyomorfekély gátlása %-ban 6-metil-4-oxo-3-(pirrolidino- karbonil)-4H-pirido[l ,2-a]pirimidin 50 46 N,6-dimetil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 64 N-tert-oktil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 50 15 N-tert-pentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 38 N-neopentil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-kar boxamid 50 43 N-izopropil-6-metil-4-oxo-4H-pirido[ 1,2-a]pirimidin-3-karboxamid 100 88 N-propil-6-metil-4-oxo-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid 12,5 48 A vegyületek patkányokon indometacin okozta bélfekély képződésének gátlására példaként a N-propil- 6-metil-4-oxo-4H- pirido[ 1,2-a]pirimidin-3 -karboxamid hatását adjuk meg példaként. A vegyület 50 mg/kg dózisát adagoljuk 4 egymást követő nap, majd a második nap 15 mg/kg indometacint injiciáltunk orálisan nem éhezett patkányoknak. A vékonybélben a fekélyképződést az indometacin adagolás utáni harmadik napon határoztuk meg Tsuromi módszerével (J. Pharm. Dyn. 1980, 3, 569). A vegyület a kontroll csoporthoz képest 58 %-ban védte ki az ulkusz képződést. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és iners szilárd vagy folyékony szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A készítményeket orális, vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki például, tab- 50 letta, drazsé, kapszula, vagy ezek retard változatai alakjában. A készítmények megfelelő szilárd hígító - vagy hordozóanyagokat, steril vizes oldószert vagy nem-toxikus szerves oldószert tartalmazhatnak. Az orális adagolásra szolgáló készítményekhez ilyen célra 55 használatos édesítő- vagy ízesítőanyagokat adhatunk. Az orális adagolásra alkalmas tabletták hordozóanyagként például laktózt, nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot, továbbá szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt, alginsavat), síkosító anyagokat (pél- 60 dául talkumot, nátrium-laurilszulfátot, magnéziumsztearátot) tartalmazhatnak. A kapszulák hordozóanyaga laktóz és polietilénglikol lehet. A vizes szuszpenziók emulgeáló vagy szuszpendálószereket tartalmazhatnak. A szerves oldószres szuszpenzió hígítószere 65 etanol, glicerin, kloroform stb. lehet. 3
