201550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ikerionos szerkezetű 1,8-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201550 B 2 A találmány ikerionos új 1,8-naftiridin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Bowman és munkatársai a „Néhány dialkil-amino-2- kinolon-származék szintézise” című cikkben [Journal of the Chemical Society, 1350-1353 (1964] bizonyos l-alkil-3-(dialkil- amino)-4-hidroxi-2-kinolonokat ismertetnek. Ebben a cikkben a 3- (dimetilamino)-4-hidroxi-l-fenil-2-kinolont és az l-benzil-3- (dimetil-amino)-4-hidroxi-2-kinolont is említik, de ezen vegyületek felhasználására a cikkben nincs utalás. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóikat, (1-4 szénatomos alkán)-karbonsavakkal alkotott észtereiket és szolvátjaikat állítjuk elő. A képletben W jelentése -CH=, X jelentése -N-, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil csoport, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített gyűrűt alkotnak, amely utóbbi adott esetben egy hidroxilcsoporttal, amely a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomtól eltérő helyen van, vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal helyettesített, és a 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként egy oxigénatomot tartalmaz; vagy R1, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, kinuklidingyűrűt képeznek, és Q adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek ikerionos formában igen jól oldódnak fiziológiai közegekben, így vérben, plazmában, nyálban, stb. és általában poláros oldószerekben, például vízben vagy etanolban, mely oldószerekkel a vegyületek a betegnek beadhatók. Ez a tulajdonság olyan szempontból előnyös, hogy a vegyületek feltehetően gyomorban és bélben könnyebben abszorbeálódnak, és így orálisan alkalmazva jó hatást hoznak létre. A találmány szerint előállított vegyületek természetesen más formájukban, így például (1-4 szénatomos alkánj-karbonsavval alkotott észtereik formájában is hatásosak. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet - a képletben Q, X és W jelentése a fenti és L kilépőcsoport - egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti. A reakciót alkalmas oldószerben, így piridinben, dimetil-formamidban, hexametil-foszforamidban, 2,6 -lutidinben, dimetil-acetamidban vagy hasonló oldószerekben melegítéssel végezzük. A kiválasztott reagensektől függően kb. 60 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmány céljaira a „kilépő csoport” olyan szubsztituens, amely helyettesíthető, és negatív töltést visz magával. Az alkalmas kilépőcsoportok például a klorid, bromid, jodid, trifluor-acetoxi-csoport, metánszulfonil-oxi-csoport, trifluor- metánszulfonil-oxicsoport, p-toluolszulfonil-oxi-csoport, -I±Ar és hasonlók. Előnyös kilépőcsoport a bromid. AIV általános képletű vegyület általában szekunder vagy tercier amin, azaz olyan vegyület, amelyben az R1, R2 vagy R3 közül legfeljebb egy hidrogénatom. Ilyen vegyületek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakember által jól ismert módszerrel előállíthatok. A III általános képletű vegyületek ismertek vagy a megfelelő 3- helyettesítetlen vegyületekből állíthatók elő, amelyeket például a 4 492 702 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. így például V általános képletű vegyületet - a képletben Q, X és W jelentése a fenti és R bármely megfelelő alkilcsoport - VI általános képletű vegyülettel - a képletben R ismét szerepel, amely például alkilcsoport - reagáltathatunk, így közvetlenül VII általános képletű vegyületeket kapunk. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy az V és VI általános képletű vegyületeket bázis, például fémalkoxid, kálium-tere-butoxid vagy hasonló jelenlétében, emelt, például 60 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten annyi ideig reagáltatjuk, amíg a reakció lényegében teljesen végbemegy. Előnyös esetben közömbös gázatmoszférában, így például nitrogénben dolgozunk. Másik lehetőség, hogy a reakciót nem reakcióképes oldószerben, például toluolban, xilolban, stb. hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyületeket olyan szerrel reagáltatjuk, amely a gyűrű hármas helyzetébe kilépőcsoportot visz be. így például a VII általános képletű vegyület közvetlen brómozása olyan III általános képletű vegyületet eredményez, amelyben L bróm. A VII általános képletű vegyületet jódozóbenzollal is reagáltathatjuk, így olyan III általános képletű vegyület képződik, amelyben L -Ltfenil-csoport. A III és VI általános képletű vegyületek reakciójával előállított I általános képletű vegyületeket ismert módon (1-szénatomos alkánj-karbonsavval alkotott észtereikké alakíthatjuk. Ha vannak jelen izomer és tautomer formák, ezeket a reakcióelegy kromatografálásával választhatják el. A találmány szerinti vegyületek aminocsoportjának nitrogénatomjához kapcsolódó R1, R2 és R3 csoportok lehetnek azonosak és különbözőek. Néhány esetben, mint fentebb említettük, két vagy három ilyen csoport az aminocsoport nitrogénatomjával együtt heterogyűrűs rendszert képezhet, például monociklusos vagy biciklusos gyűrűt. A megfelelő - NR’R2R3 csoportok magukba foglalják a protonált primer aminocsoportot (NH3), protonált szekunder aminocsoportokat, például az -NH2(CH3), csoportot, protonált tercier aminocsoportokat, így az -NH(CH3)2 stb. csoportot; kvatemer aminocsoportokat, például az - N(CH3)3 csoportot; és protonált kvatemer heterogyűrűs aminocsoportokat, amelyekben a nitrogénatom a gyűrűben van, például a pirrolidinium-, 1-metil-pirrolidinium-, piperidinium-, 1-metil-piperidinium-, (a) képletű stb. csoportot. A találmány szerinti vegyületek ikerionos formájúak vagy belső sók, azaz mind pozitív, mind negatív töltéssel rendelkeznek. Azonban az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, például a savaddíciós sói is a találmány körébe tartoznak. Megfelelő savaddíciós sók például sósavval képezett klorid, a metil-kénsavval képezett metil-szulfát, a kénsavval képezett szulfát és a bromid. Bázisos sók akkor keletkezhetnek, ha R1, R2 és R3 legalább egyike hidrogénatom. Ilyen bázisos sók például a nátrium-, kálium- vagy kalciumsók, amelyek a megfelelő hidroxidok hatására képződnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
