201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201548 B

2

3-13-jód-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 53 %-a; [a]D- 0”; (c-0,5; kloroform);

N-jód-szukcinimiddel és 3-[12-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,ldietil-karbamiddal l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-12-jód-6- metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

jóddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l- dietil-karbamiddal l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-13-jód-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

jóddal és 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)- 9,10-didehidro-6-metil-8ct-ergolinil]-1,1 -dietil- karbamiddal 1,1 -dietil-3-(9,10-didehidro- 12-jód-6-metil-8aergolinil)-karbamidot;

jóddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)- 6-propil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-jód-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot.

2. példa

1, l-Dietil-3-( 13-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid.

419 mg (1 mmól) 3-(13-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil- karbamidot argongáz alatt oldunk 15 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránban, lehűtjük -20 °C-ra, 5 ml 1,4 mólos hexános terc-butil-lítium-oldattal elegyítjük. Az elegyet 0 °C-on 2 óra hosszat keverjük, utána lehűtjük -70 °C-ra, és 0,5 ml nitro-benzol 10 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet 10 perc keverés után jégre öntjük, 25 %-os ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A bepárolt maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, és etil-acetátból és diizopropil-éterből kristályosítjuk.

Kitermelés: 131 mg (az elméleti 37 %-a); [a]D-ll° (c-0,5 metanol).

Hasonló módon állítunk elő: nitro-benzollal és 3-12-bróm-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal l,l-dietil-3- (9,10-didehidro- 12-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: 41 %; [a]D-+234°, (c-0,5; kloroform);

metántioszulfonsav-S-metil-észterrel és 3-(13- bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal 1,1- dietil-3-(6-metil-13- metiltio-8a-ergolinil)-karbamidot 46 % kitermeléssel; [a]D=-13° (c—0,25; kloroform);

metil-izocionáttal és 3-(13-bróm-6-metil-8a- ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal 8<x-(3,3-dietil-ureido)-6- metil- ergolin-13-tiokarbonsav-metil-amidot 42 % kitermeléssel; [a]D-+32° (c-0,5; kloroform);

dimetil-formamiddal és 3-(12-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal l,l-dietil-3-(12-formil- 6-metil-8ct-ergolinil)-karbamido 70 % kitermeléssel; [a]D-+20,6° (c-0,5; kloroform);

dimetil-formamiddal és 3-(12-bróm-2,3-dihidro-6- metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal l,l-dietil-3- (2,3-dihidro-12- fomil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot 65 % kitermeléssel; [a]D-+14° (c-0,5; kloroform);

dimetil-acetamiddal és 3-(13-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal 1,1 -dietil-3 -12-acetil-6- metil-8a-ergolinil)-karbamidot 23 % kitermeléssel; [a]D—*-57,5° (c-0,5; kloroform);

dimetil-karbonáttal és 3-(12-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamiddal 8a-(3,3-dietil-ureido)-6- metil-ergolin-12-karbonsav-metilésztert 47 % kitermeléssel; (a]D=+72° (c-0,5; kloroform);

szén-dioxiddal és 3-(12-bróm-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamiddal 8a-(3,3-dietil-ureido)-6- metil-ergolin-12-karbonsavat 40 % kitermeléssel; [a]D-+fr (c-0,1; kloroform);

trifluor-ecetsavanhidriddel és 3-(12-bróm-6-metil- 8a-ergolinil)- 1,1-dietil-karbamiddal l,l-dietil-3]-6- metil-12-(trifluor-acetil)-8a-ergolinil]-karbamidot 19 % kitermeléssel; [a]D=+6° (c-0,25; kloroform).

3. példa:

1, l-Dietil-3-(6-metil-13-metilszulfinil-8a-ergolinil)-karbamid.

210 mg l,l-dietil-3-(6-metil-13-metiltio-8a-ergolinil)-karbamidot oldunk 20 ml acetonitrilben, és apránként hozzáadunk 5 ml vízben oldott nátrium-metaperjodátot. Az elegyet 50 “C-on 16 óra hosszat keverjük, a maradékot diklór-metánnal és vízzel rázzuk össze, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.

Hasonlóképpen állítunk elő;

Nátrium-metaperjodáttal és l,l-dietil-3-(6-metil- 12-metiltio-8ct-ergolinil)-karbamiddal 1,1 -dietil-3 - (6- metil-12-metilszulfínil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés az elméleti 48 %-a; [a]D-+28,8<‘ (c-0,5; kloroform).

4. példa

3-(13-Acetoxi-6-metil-8<x-ergolinil)l,l-dietil-karbamid.

100 mg l,l-dietil-3-(13-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot szobahőmérsékleten 1 ml piridinben és 1 ml ecetsavanhidridben oldunk. Az oldatot 1 óra múlva jégre öntjük, 15 perc keverés után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 63 %; [a]D—1-21“ (c-0,5; kloroform).

5. példa

3-( 12-Ciano-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid.

383 mg (1 mmól) [8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metilergolin-12-ilj-karbonsavamidot oldunk 25 ml kloroformba, hozzáadunk 3 ml foszforil-kloridot, és 55 "C-on 16 óra hosszat keverjük. Az elegyet jégre öntjük, 30 percig várunk, utána In kálium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 43 %. [cx]d-+16° (c-0,5; kloroform).

6. példa

1, l-Dietil-3-[ 13-(hidroxi-metil)-6-metil-8a-ergol ini 1] -karbamid.

80 mg (2 mmól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk 5 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten hozzáadjuk 350 mg (1 mmól) l,l-dietil-3-(13-formil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid 10 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyítés után szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hűtés közben 5 ml 1 n sósavodlatot és 5 ml 2 n

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7