201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 borkősavoldatot adunk hozzá, és vizes ammőniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Etil-acetátta extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás után az anyagot etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 36 %, [oc]d-+9“ (c-0,5; kloroform). Hasonló módon állítunk elő: lítium-alimínium-hidriddel és l,l-dietil-3-(12-formil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamiddal l,l-dietil-3- [12-(hidroxi-metil)-6-metil- 8a-ergolinil)karbamidot 51 % kitermeléssel; [a]D—3,2“ (c-0,5; metanol). Lítium-alumínium-hidridből és l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-12-formil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidból a fentiekhez hasonló módon állítjuk elő az 1,1-dietil- 3-(2,3-dihidro-12-hidroxi-metil- 8a-ergolinil)-karbamid hidrogén-fumarátját, 33 %-os kitermeléssel. [cc]d~3,2° (c-0,5; kloroform). 7. példa l,l-Dietil-3-(12-hidroxi-6-meti-8a-ergolinil)-karbamid. 67 mg diizopropil-amin 0,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában, keverés közben 0-5 °C-on 0,42 ml 15 %-os hexános butillítium oldattal elegyítjük, az elegyet -20 “C-ra hűtjük, hozzácsepegtetjük 305 mg 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil-sziIil)-6-metil-8ct-ergolinil)-1,1-dietilkarbamid 2,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Az elegyet -70 “C-ra hűtjük, cseppenként hozzáadunk 3 ml 2,3 mólos pentános terc-butil-lítium oldatot, és 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Utána -70 “C-on 0,62 ml bórsav-trimetil-észtert adunk hozzá, 15 percig ezen a hőmérsékleten és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük -10 “C-ra, egymás után 0,13 ml ecetsavval, 0,34 ml 30 %-os hidrogén-peroxid oldat és 0,34 ml víz elegyével elegyítjük, és 0 “C-on 20 percig keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, 25 %-os ammónium-hidroxid oldattal meglugosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 %-os vas (Iü)-ammónium-szulfát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A kapott terméket 1 ml trifluor-acetsavban oldjuk, 3 óra hosszat +5 °C-on keverjük, a reakcióelegyet jégre öntjük, 25 %-os ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a nyersterméjet szilikatgéken diklór- metán:metanol:25 %-os ammónium-hidroxid oldat (98:2:0,1) elegyével kromatografáljuk. így 50 mg 1,1 -dietil-3-(12-hidroxi- 6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot kapunk. [ci]d-+18,4“ (c-0,5; kloroform). 8. példa l, 1 -Dietil-3-(6-metil-12-metiltio-8a-ergolinil)-tiokarbamid. 5,79 g (15 mmól) l,l-dietil-3-(6-metil-12-metiltio- 8ct-ergolinil)- karbamidot oldunk 4,13 g (45 mmól) frissen desztillált foszforil-triklorid és 50 ml vízmentes diklór-metán elegyében -20 °C-on, és az elegy hőmérsékletét hagyjuk 4 óra alatt +10 “C-ra emelkedni, Az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten, majd még 2 óra hosszat 40 °C-on keverjük, végül az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk, lehűtjük -10 'C-ra, hozzáadunk 7,2 g (45 mmól) kálium-etil-xantogenátot, és 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert tökéletesen eldesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetáttal és telített nátrium-karbonát oldattal rázzuk össze, az elválasztott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Kitermelés: 82 %. [a]D-+48° (c-0,5; kloroform), Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő karbamid-származékokból a következő tiokarbamid-származékokat: 1.1- Dietil-3-(6-metil-13-metiltio-8a-ergolinil)-tiokarbamid; kitermelés: 50 %; [a]o=+l8° (c=0,5; kloroform); 8a-(3,3-dietil-tioureido)-6-metil-ergolin-13--tiokarbonsav-metil-amid; 1.1- dietil-3-(2,3-dihidro-6-metil-13-metiltio-8a-ergolinil)-tiokarbamid; 1.1- dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-12-metiltio- 8a-ergolinil)-tiokarbamid; 1.1 -dietil-3-( 13-metiltio-6-propil-8ot-ergolinil)-tiokarbamid. 9. példa 3-(12-Ciano-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid. 500 mg l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-12-formil-6-metil- 8a-ergolinil)-karbamid és 460 mg (hidroxil-amin)-O- szulfonsav 5 ml vízzel készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, 25 %-os ammónium- hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a maradékot szilikagélen diklór-metán:metanol (95:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk, és etil-acetát/pentán elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: az elméleti 26 %-a. [a]D-+26° (c-0,5; kloroform). 10. példa 1.1 -Dietil-3-( 13-metoxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid 530 mg (1,13 mmól) 3-(l-terc-butil-dimeti!-szilil) 13-hidroxi-6- metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot 20 ml etanolban oldunk, majd hozzáadunk 0,2 ml metil-jodidot és 0,5 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ént 100 ml etanolban oldva és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a maradékot 70 ml metanol és 20 ml 7n kálium-hidroxid elegyében oldjuk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt kővetően a metnol legnagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk és a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés: 269 g (az elméleti érték 63 %-a). [a]D—1,9 (c-0,5; kloroform). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás az (I) általános képle tű 12- és 13-szubsztituált ergolin- származékok - a képletben R1 jelentése -OR’ általános képletű csoport, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
