201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201548 B

2

tetraizopropil-tiuram-diszulfiddal és 3-[13-bróm-l(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l ,1- dietil-karbamiddal és 20 %-os etanolos kálium-hidroxid oldattal végzett hidrolízissel 1,1- dietil-3-(13- merkapto-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

nitro-benzollal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal

1.1- dietil- 3-(13-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 34 %-a, [ct]D-ir (c-0,5; metanol);

bórsav-trimetil-észtenrel és 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil- sziliI)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-1.1- dietil-karbamiddal majd hidrogén-peroxiddal való kezeléssel l,l-dietil-3-(2,3- dihidro-12-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

nitro-benzollal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-2,3-dihidro-6-metil-8ct-ergolinil]-l,1-dietil- karbamiddal l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-13-hidroxi-6-metil- 8a-ergolinil)-karbamidot;

nitro-benzollal és 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-9,l0-didehidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietilkarbamiddal 1, l-dietil-3-(9,10-didehidro- 12-hidroxi-6- metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 31 %-a; [a]D-+234° (c-0,5; kloroform);

nitro-benzollal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-propil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal

1.1- dietil- 3-(13-hidroxi-6-propil-8ct-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 59 %-a; [a]D-+10° (c-0,5; kloroform);

(trimetil-szilil)-izocionáttal és 3-[12-bróm-l-(tercbutil- dimetil-szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietilkarbamiddal 8a- (3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin- 12-karbonsavamidot; kitermelés: az elméleti 15 %-a;

metil-izotiocionáttal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal 8a-(3,3- dietil-uerido)-6-metil-ergolin-13-tiokarbonsav-metil-amido; kitermelés: az elméleti 29 %-a; [a]D_+32° (c-0,5; kloroform);

metil-izotiocionáttal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal 8a-(3,3-dietil-ureido)-2,3-dihidro-6- metil-ergolin-13-tiokarbonsav-metil-amindot;

szén-dioxiddal és 13 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-6- metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamiddal 8a-(3,3-dietil-uerido)-6-metil-ergolin-13-karbonsavat;

(klór-hangyasav)-metil-észterrel és 3-[13-bróm-l(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,ldietil-karbamiddal 8a-(3,3- dietil-ureido)-6-metil-ergolin-13-karbonsav-meril-észtert; kitermelés: az elméleti 12 %-a; [a]D—9° (c-0,5; kloroform);

dimetil-formamiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-formil-6-metil-8a-ergolinil)karbamidot kitermelés: 13 %; [a]D—11° (c-0,5; kloroform);

benzaldehiddel és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal

1.1- dietil- 3-[13-(fenil-hidroxi-metil)-6-metil-8a-ergolinilj-karbamidot; kitermelés az elméleti 13 %-a; [a]o— 3° (c-0,5; kloroform);

N,N-dimetil-metilén-immónium-jodiddal és 3-[13- bróm-l-(terc-butil-dimetil- sziIil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-[(dimetilamino)-metil)-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 57 %-a; [a]D-+ll° (c-0,5; kloroform);

N,N-dimetil-metilén-immónium-kloriddal és 3-[12- bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-9,10-didehidro-6- metil-8a-ergolinil]-karbamiddal 3-(9,10- didehidro- 12-[(dimetil-amino)-metil]-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 - dietil-karbamidot;

metil-jodiddal és 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l, 1 -dietil-karbamiddal

1,1 -dietil- 3-(6,12-dimetil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: 31 %; [a]D-+5,5° (c-0,5; klorform);

metil-jodiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal

1.1- dietil- 3-(6,13-dimetil-8a-ergoliniI)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 34 %-a; [a]D=+4° (c-0,5; kloroform)

izopropil-joddiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil] 1,1-dietil-karbamiddal l,l-dietil-3-(13-izopropil-6-meti!-8aergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 67 %-a; [a]D+6° (c-0,5; kloroform);

izopropil-jodiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-izopropil-6-propil-8a-ergolinil)karbamidot;

trifluor-acetsavanhidriddel és 3-[13-bróm-l-(tercbutil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietilkarbamiddal 1,1-dietil- 3-[6-metil-13(trifluor-acetil)- 8a-ergolinil]-karbamidot;

trifluor-metánszulfonsavanhidriddel és 3-[13-bróml-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,ldietil-karbamiddal [8a-(3,3- dietil-ureido)-6-metil-ergonil-13-il]-trifluor-metil)-szulfon;

(trimetil-szilil)-kloriddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-[6-metil-13-(trimetil-szilil)-8aergolinil]-karbamidot; kitermelés: az elméleti 53 %-a; [a]D-+l,6° (c-0,5; kloroform);

acetil-kloriddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetilszilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal

1.1- dietil- 3-(13-acetil-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 24 %-a; [a]D—20° (c=0,5; kloroform);

N-klór-szukcinimiddel és 3-[12-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(12-klór-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

N-klór-szukcinimiddel és 3-[13-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-klór-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

N-klór-szukcinimiddel és 3-[13-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal l,l-dietil-3-(2,3-dihidro-13-klór-6- metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

N-klór-szukcinimiddel és 3-[12-bróm-l-(terc-butildimetil- szilil)-9,10-didehidro-6-metil-8a-ergolinil]-1.1- dietil- karbamiddal l,l-dietil-3-(9,10-didehidro- 12-klór-6-metil-8a- ergolinil)-karbamidot;

N-jód-szukcinimiddel és 3-[12-bróm-l-(terc-butiI- dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(12-jód-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot;

jóddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)- 6-metil-8a-ergolinil]-l, 1 -dietil-karbamiddal 1,1 -dietil-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6