201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. is tartalmaz. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formák, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony formák, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezenkívül segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítószereket vagy emulgeátorokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy pufferokat tartalmaznak. A kiindulási vegyületek előállítása ismert vagy ismert módszerek szerint történik. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A kiindulási vegyületek előállítása: 3-[ 13-Bróm-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-6-metil- 8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamid. 400 ml frissen desztillált, vízmentes tetrahidrofuránból, 12,9 ml vízmentes diizopropil-aminból és 42,8 ml hexános butil-lítium oldatból 0 °C-on lítium-(diizopropil-amid) oldatot készítünk. Az oldatot -20 °C-ra hűtjük, 8,21 g (19,5 mmól) 3-(13-bróm-6- metil- 8a-argolinil)-l,l-dietil-karbamid 200 ml frissen desztillált, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük -20 °C-on, és 15 percig keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 10,7 g (tercbutil-dimetil-szilil)-klorid 150 ml frissen desztillált, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és ismét 15 percig keverjük. Utána az elegyet jégre öntjük, 25 %-os ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Szilikagélen hexánnal, diizopropil- éterrel, diklór-metánnal és metanollal kromatografáljuk, és etil- acetátból és diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 7,3 g (az elméleti 70 %-a) terméket kapunk. [a]D~12° (c-0,5; kloroform). Hasonlómódon állítjuk elő a következő szilil-vegyületeket: 3-[ 13-bróm-l -(terc-butil-dimetil-szilil)-6-propil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamid; 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamid, [a]D—1-34° (c=0,5; kloroform); 3-[ 12-bróm-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-9,10- -didehidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamid; 3-[ 13-bróm-l -(terc-butil-dimetil-szilil)-2,3- -dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamid; 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-2,3--dihidro-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamid. 1 1. példa l,l-dietil-3-(6-metil-13-metiltio-8a-ergolinil)karbamid. 3,2 ml (15 mmól) desztillált hexametil-diszilazánt argongáz alatt 40 ml vízmentes, frissen desztillált toluollal elegyítünk. Az elegy 0 °C-ra hűtése után hozzácsepegtetünk 8,5 ml (14 mmól) 15 %-os hexános butil-lítium oldatot, és 0 °C-on még 15 percig keverjük. Utána hozzácsepegtetjük 5,33 g (10 mmól) 3-[13-bróm-1- (terc-butil-dimetil-szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamid 200 ml vízmentes, frissen desztillált toluollal készült oldatát, és az elegyet 0 °C-on 15 percig keverjük. Hozzáadunk 10 ml desztillált tetrametil-etilén-diamint, és az elegyet -90 'C-ra hűtjük. Ezután 50 ml (70 mmól) 1,4 mólos tere-butil-lítium oldatot adunk hozzá, és 2 percig keverjük. A 13-lítium-ergolinil-karbamid oldatához hozzáadjuk 6,3 g (10 mmól) metántioszulfonsav-S-metil-észter 50 ml frissen desztillált, vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 10 perc keverés után jégre öntjük, 25 %-os ammónium- hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A nyersterméket a deszililezéshez 500 ml metanolban oldjuk, és 250 ml 7n kálium-hidroxid oldattal szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Az elegyet ismét jégre öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószer eldesztillálása után a maradékot kromatografáljuk (kitermelés 1,27 g; az elméleti 33 %-a), és etil-acetátból és diizopropil-éterből kritályosítjuk. Kitermelés: 0,7 g (az elméleti 18 %-a). [a]p—13° (c-0,25; kloroform). Teljesen hasonló módon álítunk elő a következő 12- és 13-bróm-ergolinil-karbamid-származékokból metán-tioszulfonsav-S-metil-észterrel: 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-6-metil- 8aergolinil]-1,1-dietil-karbamidból 1,1 -dietil-3-(6-metil- 12-metiltio-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 44 %-a; [a]D-+24° (c-0,5; kloroform); 3-[ 12-bróm-1 -(terc-butil-dimetil-szilil)-2,3-dihidro -6-metil- 8a-ergolinil]-l,1-dietil-karbamidból 1,1-dietil-3-(2,3 -dihidro- 6-metil-12-metiltio-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 80 %-a; [a]D-+41,7° (c-0,5; kloroform); 3-[l 3-bróm-l-(tere-butil-dimetil-szilil)-2,3-dihidro -6-metil- 8a-ergolinil]-l,1-dietil-karbamidból 1,1-dietil-3-(2,3-dihidro- 6-metil-13-metiltio-8a-ergolinil)karbamidot; 3-[12-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-9,10-dideh idro-6-metil-8a-ergolinil]- 1,1-dietil-karbamidból 3- (9,10-didehidro-6-metil- 12-metiltio-8a- ergolinil)-! ,1 - dietil-karbamidot; 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-6-propil-8aergolinil]-1,1 -dietil-karbamidból 1,1 -dietil-3-( 13-metiltio-6-propil-8a- ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 29 %-a; [a]D=-110° (c-0,5; kloroform). 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil-szilil)-2,3-dihidro -6-propil-8a-ergolinil]- 1,1-dietil-kaibamidból 1,1-dietil-3-(2,3-dihidro-13-metiltio-6- propil-8a-ergolinil)karbamidot. A metántioszulfonsav-S-metil-észtert más elektrofil reagensekkel helyettesítve hasonló módon a következő vegyületeket kapjuk: toluolszulfonsav-S-etil-észterrel és 3-[12-bróm-l(terc-butil- dimetil-szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l, 1 - dietil-karbamiddal 1,1- dietil-3-(12-etiltio-6-metil-8aergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 48 %-a; [a]D-+98° (c-0,5; kloroform); toluolszolfonsav-S-propil-észterrel és 3-[13-bróml-(terc-butil- dimetil-szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,ldietil-karbamiddal 1, l-dietil-3-(6-metil-13-propiltio-8a-ergolinil)-karmamidot; dibenzil-diszulfiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-1,1 -dietil-karbamiddal 3-(13- benziltio-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietilkarbamidot difenil-diszulfiddal és 3-[13-bróm-l-(terc-butil-dimetil- szilil)-6-metil-8a-ergolinil]-l,l-dietil-karbamiddal 1,1-dietil- 3-(13-feniltio-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot; kitermelés: az elméleti 38 %-a; [a]D—20° (c-0,5; kloroform); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
