201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 letté alakítunk át, amelyben R3 jelentése 3,3-dietiltioureidocsoport és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval farmakológiailag elviselhető savaddíciős sóvá alakítjuk át. A (III) általános képletű vegyületek előállítására minden ismert lítium-organikus vegyület használható, de előnyösek a lítium- alkilek és a lítium-fenil. Lítium-alkilként különösen terc-butil-lítium jön számításba, és 1-10 ekvivalensnyit használunk. A reakciót valamilyen aprotikus oldószerben, például éterben vagy szénhidrogénben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, toluolban, hexánban stb. hajtjuk végre. Bevált módszer a lítium-alkilra számított sztöchiometrikus mennyiségű tetrametil-etiléndiamin hozzáadása. R4 jelenthet valamilyen szokásosan alkalmazott védőcsoportot, például valamilyen acil- vagy szililcsoportot, előnyös a trialkil-szilil-, különösen a tercbutil-dimetil-szilil-csoport. A brómatom-lítiumamtom-csere +20 °C-tól -110 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhető; védőcsoport jelenlétében -70 °C-tól -110 °C-ig terjedő hőmérséklettartomány és védőcsoport nélkül +20 °C- tól -70 °C-ig terjedő hőmérséklettartomány az előnyös. Mellékreakciók elkerülése céljából a karbamidon lévő proton a bróm-lítium-csere előtt a szokásos módszerekkel, például sztöchiometrikus mennyiségű lítium-(diizopropil-amid) vagy lítium-[bisz(trimetilszilil)-amid] hozzáadásával eltávolítható. A reakció körülbelül 5 perctől 2 óráig terjedő idő alatt befejeződik, és célszerűen valamilyen inert gázban, például argonban vagy nitrogénben végezzük. Az így kapott (III) általános képletű lítium-ergolin-származékot további feldolgozás nélkül reagaltatjuk az R1 szubsztituens bevitelére alkalmas elektrofil reagenssel az aprotikus oldószerben. Az R1 helyettesítő bevitelére alkalmas elektrofil reagensként például a következők jönnek számításba: Tioszulfonsav-S-észterek, például metántioszulfonsav-S-metil- észter, toluoltioszulfonsav-S-metil-észter, toluoltioszulfonsav-S-propil-észter. Diszulfidok, például dibenzil-diszulfid, difenildiszulfid, tetraizopropil-tiuram-diszulfid. Izocionátok és izotiocianátok, például (trimetil-szilil)-izocianát, metilizotiocianát. Formidok, például dimetil-formamid. Aldehidek, például benzaldehid. Immónium-vegyületek, például N,N-dimetil-metilén-immónium-jodid, N,N-dimetil-metilén-immónium-klorid. Halogenidek, például alkil-halogenidek, így metiljodid, izopropil-jodid, alkil-bromidok, halogénezett szilánok, így (trimetil-szilil)-klorid, savkloridok, így acetil-klorid. Halogénezőszerek, például N-klór-szukcinimid, N- jód-szukcinimid és halogének, például jód. Anhidridek, például trifluor-ecetsavanhidrid, trifluor- metánszulfonsavanhidrid. Bórsav-trimetil-észter. Nitro-benzol. Szén-dioxid stb. Amennyiben a reagens normál körülmények között gáz, úgy gázalakban vezetjük be, vagy szilárd formában, például szilárd szén-dioxidként visszük reakcióba. Az elektrofil szubsztitúciót alacsony (0 °C-tól -90 °C-ig terjedő) hőmérsékleten hajtjuk végre, és utána a reakcióelegyet adott esetben szobahőmérsékleten körülbelül 2 óra hosszat keverjük. Amennyiben előfordul, az R4 védőcsoport a szokásos módszerekkel, savakkal, például híg ásványi savakkal, trifluor- ecetsavval, vagy szervetlen bázisokkal, például kálium- hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, vagy valamilyen fluoriddal, például (tetrabutil-ammónium)-fluoriddal inert oldószerekben, például vízben, alkoholokban, szénhidrogénekben végzett kezeléssel szobahőmérsékleten lehasítható. Amennyiben elektrofil reagensként bórsav-trialkilésztert használunk, úgy a hidroxilcsoport bevitele céljából hidrogén- peroxid oldatot is hozzá kell adni a reakcióelegyhez. Mint említettük, az (I) általános képletű vegyületek 12- és 13-helyzetben lévő szubsztituensei kívánt esetben átalakíthatók: A hidroxilcsoportok például valamilyen alkil-halogeniddel oldószerekben, így dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban bázisok, így nátriumhidrid, kálium-karbonát jelenlétében szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten alkilezhetők, vagy például sav-kloridokkal savanhidridekkel aminok vagy piridin jelenlétében szobahőmérsékleten acilezhetők. Karbonsavamid származékok például foszforil-kloriddal oldószer nélkül vagy valamilyen aprotikus oldószerben, így dietil-éterben, diklór-metánban szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten átalakíthatók nitrilszármazékokká. Amennyiben R1 jelentése alkil-tio-csoport, úgy ez szulfinilcsoporttá oxidálható, ha például nátrium-metaperjodáttal valamilyen inert oldószerben, így acetonitrilben, dioxánban, tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten szulfoxiddá oxidáljuk. Amennyiben R1 jelentése aldehidcsoport, úgy ez a megfelelő alkohollá redukálható, amennyiben például lítium-alumínium-hidriddel valamilyen aprotikus oldószerben, így valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben szobahőmérsékleten végrehajtjuk a redukciót. Amennyiben R1 jelentése karboxilcsoport, úgy ez valamilyen alkoholban, például metanolban vagy etanolban való oldással, valamilyen sav, például hidrogén-klorid vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében észterezhető. A 8a-karbamid-származéknak a megfelelő tionná való átalakítása foszforil-trikloriddal, majd ezt követően kálium-xantogenáttal való reakcióval történik. A reakciót alacsony hőmérsékleten időközbeni hőmérsékletemeléssel inert oldószerekben, például éterekben hajtjuk végre. Sók képzése céljából az (I) általános képletű vegyületeket kevés metanolban vagy diklór-metánban oldjuk, és a kívánt sav metanollal készült tömény oldatával elegyítjük szobahőmérsékleten. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként való alkalmazása céljából ezeket valamilyen gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, amely a hatóanyag mellett az enteralis vagy parenteralis beadásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyszerészeti hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
