201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 [Weeks, J. R.: Artériás nyomás rutinszerű közvetlen mérése érzéstelenített patkányokon. Proc. S. Exp. Bioi. Med., 104, 646-648 (I960)] szerint előkészített spontán- hipertenziós patkányokon dózistól függő vérnyomáscsökkenést okozott. 5 A vérnyomáscsökkentő hatás és dózistól való fügőségének vizsgálatára a következő farmakológiai vizsgálatokat végezzük: Körülbelül 300 g súlyú hím SH-patkányoknál egy beültetett aorta-katéter segítségével mérjük az átlagos artériás vérnyomást és szívritmust. A vizsgálati anyagot a nyaki vénába (vena jugularis) helyezett katéteren át intavénásan adjuk be 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg és 1,0 mg/kg adagokban, miután dimetil-szulfoxidban oldottuk, és desztillált vízzel a beadandó térfogam feltöltöttük. A maximális vémyomáscsökkenés 1,0 mg/testsúlykilogramm beadása után a 13-OH-TDHL esetében a kiindulási érték 35 %-a; ennél a dózisnál a vérnyomáscsökkentő hatás a kísérlet vége után 120 percig tart. A szívfrekvencia az 1 mg/testsúlykilogramm dózisnál maximum 30 %-kal csökkent. 10 1. táblázat 13-szubsztituált ergolinil-karbamid-származékok különböző dózisaival \ égzett előkezelés (30 perc; intraperitonealisan) antagonista hatása az egereken Clonidinnel (0.'. mg/kg; i. p.) kiváltott testhőmérsékletcsökkenésre. A kísérleti állatok végbélhőmérsékletét a Clonidin beadása után 30 perccel (=60 perccel a kísérleti anyag után) mérjük. (*:p<0,05; **:p<0,01 a kontrolihoz képest; \ ariációs analízis/Dunnett-teszt) Végbélhőmérséklet (°C) (átlagérték±standard tuba) Vizsgálati anyag dózisa (mg/kg) Anyag n kontroll 0,05 0,1 0,2 0,39 5J8 1,56 3,13 TDHL 8 33,1±0,2 — 33,6±0,2 35 '±0,3 34,1+0,2** 34,7±0,3** 13-metiltio-TDHL 8 33,5±0,2 — 33,9±0,2 34,0±0,3 34,4±0,2* 35.1=0,3** 35,5+0,2** 35,6±0,3** 2. táblázat 13-szubsztituált ergolinil-karbamid-származékok különböző dózisaival -égzett előkezelés (30 perc; intraperitonealisan) antagonista hatása az egereken Apomorphin-nal 5 mg/kg; i. p.) előidézett testhőmérsékletcsökkenésre. A kísérleti állatok végbélhőmérsékletét az Apomorphin beadása után 30 perccel (=60 perccel a kísérleti anyag után) mérjük. (*:p<0,05; **:p<0,01 a kontrolihoz képei:: variációs analízis/Dunnett-teszt) Végbélhőmérséklet (°C) (átlagértékistandard buba) Vizsgálati anyag dózisa (mg/kg) Anyag n kontroll 0,05 0,1 0,2 0,39 0,78 1-56 3,13 6,25 TDHL 8 32,5±0,4 - -33,9+0,5 35 $±0,4 35,1±0,5** 35,5+0,3** 13-metiltio-TDHL 8 32,3±0,3 - 32,5±0,3 31,5±0,1 31,9±0,5 32,7±0,6 35i ±0,4 32,8±0,4 Az (I) általános képletű vegyüleket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 12- vagy 13-bróm-ergolin- származékot - amelynek képletében R2, R3 és C — C jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen védőcsoport -, egy lítium-organikus vegyülettel reagáltatunk és az így előállított (III) általános képletű 12- vagy 13-lítium-ergolin- származékot - amelynek képletében R2, R3, R4 és C C jelentése az előzőkben megadottakkal megegyező -R1 bevitelére alkalmas elektrofil reagenssel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport, alkilezőszerrel, előnyösen alkil-halogeniddel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy acilezőszerrel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben R1 jelentése 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport, vag> kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése aldehidcsoport, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet. amelyben R1 jelentése karbamoilcsoport, előnyösen foszforil-kloriddal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R1 jelentése nitrilcsoport, vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 olyan -SR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, előnyösen nátrium-metaperjodáttal reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben R1 jelentése olyan -SOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése a fenti, és/vagy kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése 3,3-dietil-ureido- csoport, előnyösen kálium-xantogenáttal reagáltatva. olyan (I) általános képletű vegyü-50 55 60 65 3
