201548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12- és 13-szubsztituált ergolinszármazékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201548 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 12- és 13-szubsztituált ergolin-származékok, valamint az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben R1 jelentése -OR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport,-SR5vagy -SOR5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; (a) általános képletű csoport, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom és R6 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, vagy -OR7 általános képletű csoport, amelyben R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;-CR8R9R10 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, R9 és R10 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatomot, vagy fenilcsoportot képvisel; trimetil-szilil- csoport, cianocsoport vagy jódatom; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 3,3-dietil-ureido-csoport vagy 3,3-dietil- tioureido-csoport és C9 C10 és C2 zzzz C3 jelentése szén-szén egyes vagy szén-szén kettőskötés, és a 10-helyzetű hidrogénatom a-térállású, ha C9 C10 jelentése szén-szén egyeskötés, és 3-helyzetű hidrogénatom a- agy p-térállású, ha C2 TM C3 jelentése egyeskötés -. A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóinak az előállítási eljárása is. Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport például a metil-, etil- , izopropil-, propil-, butil-, izobutilvagy terc-butil-csoport. A 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport például ecetsavból, propionsavból, vajsavból vagy trimetil-ecetsavból levezethető csoport. Az adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport egyszeresen vagy kétszeresen lehet szubsztituált. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók, és szokásosan használt savakból állíthatók elő. Ilyen savak például szervetlen savak, így sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogénbromid, hidrogén-jodid, salétromossav vagy foszfonsav, vagy szerves savak, például alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alkánkarbonsavak, hidroxi- alkánkarbonsavak, vagy alkén-dikarbonsavak, aromás savak vagy alifás vagy aromás szulfonsavak. Ezen savak fiziológiásán ártalmatlan sói például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogénfoszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kapronátok, heptanoátok, propiolátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4- dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok, klór-benzolszulfonátok, xilolszulfonátok, fenil-acetátok, fenil- propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, ß-hidroxi-butirátok, glikolátok, malátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalin-l-szulfonátok vagy naftalin-2-szulfonátok. Az ismert 13-helyzetben szubsztituálatlan ergolinokhoz, például a íransz-dihidrolizuridhoz képest a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erősebb, illetve legalább ugyanolyan erős központi («-receptorblokkoló hatással rendelkeznek gyengébb illetve hiányzó antidopaminerg hatások mellett. Ez a hatásprofil a vegyületeket a depresszív tünetkor pszichés zavarainak kezelésére értékes anyagokként emeli ki. A találmány szerinti vegyületek antidepresszív hatása központi <X2-receptor blokádon alapul, ami az agyban csökkentett noradrenalin felszabadulást eredményez, és ezáltal az antidepresszív hatást engedi érvényesülni. A központi a.2-receptorblokádot egereken az ot2-receptor-agonista Clonidinnel egyszeri intraperitonealis előkezelés után végzett kölcsönhatás vizsgálaton mutatjuk be. (Paraméter: a 0,1 mg/kg intraperitonealisan adott Clonidinnel okozott testhőmérsékletcsökkenés emelése.) Hím NMRI egereket 1,1 -dietil-(6-metiI-8aergolinilj-karbamid (TDHL), illetve a kísérleti állatok hőszabályozását önmagukban nem befolyásoló 13- szubsztituált ergolinil-karbamid-származékok különböző dózisaival illetve hordozóival előkezeljük. 30 perccel később minden állat 0,1 mg/kg Clonidint kap intraperitonealisan. A vizsgált vegyület illetve a hordozó beadása után 60 perccel (aza a Clonidin beadása után 30 perccel) termoszonda segítségével megmérjük a végbél- hőmérsékletet. Míg a hordozóval előkezelt egereknél testhőmérséklet-csökkenés észlelhető, a TDHL- lel illetve 13-szubsztituált ergolinil-karbamid-származékokkal előkezelt állatoknál a Clonidin testhőmérséklet-csökkentő hatása a dózistól függően gyengül. Amint az 1. táblázatból látható, a Clonidin-antagonisztikus hatás 13-metiltio-TDHL után 0,78 mg/kg adagolásban statisztikusan jelentős. A központi dopaminreceptor-blokádot az Apomorphin dopaminreceptor-antagonistával egereken egyszeri intraperitonealis előkezelés után végzett kölcsönhatási vizsgálaton mutatjuk be. (Paraméter Az 5 mg/kg adagban intraperitonealisan adott Apomorphinnal okozott testhőmérsékletcsökkenés emelése.) Az eljárás megegyezik a központi ct2-receptorblokádnál leírtakkal. Amint a 2. táblázatból látható, az Apomorphinantagonista hatás TDHL után 3,13 mg/kg adagban statisztikusan nagyon jelentős. A 13-metiltio-TDHL 0,1-3,13 mg/kg adagolásban nem Apomorphin- antagonista hatású. Ezen észleletek alapján a találmány szerinti vegyületek a skizofrén tünetkor pszichózisainak kezelésére szolgáló neuroleptikumokként vagy antidepresszánsokként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek továbbá vérnyomáscsökkentő hatást is mutatnak, és ezért a magas vérnyomás gyógyítására szolgáló gyógyszerek hatóanyagaiként is használhatók. Állatokon végzett farmakológiai vizsgálatok például 1,1-dietil- (13-hidroxi-6-metil-8a-ergolinil)-karbamid (13-OH-TDHL) Weeks módosított módszere 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
