201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 68.0 g (0,245 mól) l,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert 588 ml 1 n nátriumhidroxid oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 24 órán át 50-60 ‘C-on keverjük. Az így kapott tiszta oldathoz 0 *C-on hígított sósavat adunk. A képződött voluminózus csapadékot leszívatjuk és vízzel mossuk. A terméket vákuumban szárítva 68,2 g cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 284,4 ‘C. D) 1,4-Dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo-N-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-kinolin-karboxamid 39.9 g (0,160 mól) l,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4-oxo- 3-kinolin-karbonsav 3,2 liter N,N-<iimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 32,4 g (0,320 mól) trietil-amint adunk. A keverékhez 0 'C-on és nitrogénatmoszférában 43,0 g (0,160 mól) difenil-klórfoszfátot csepegtetünk, és 6 órán át 0 'C-on keverjük. Ezután 16,2 g (0,160 mól) N-amino-imidazolidin-2-on N,N-dimetil-formamiddaI készített oldatát hozzáadjuk és 0 ‘C-on éjszakán át keverjük. A képződött 26 g trietil-ammóniumsót kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 1 liter etil-acetáttal és 1 liter vízzel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel és etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyers terméket két napig 270 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, szűrjük, a terméket vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 23,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 300 'C felett van. E) l,4-Dihidro-6,7-dihidro-4-oxo-N-(2-oxo-limidazolidinil)-3-kinolin-karboxamid 23.1 g (69,5 mmói) l,4-dihidro-6,7-dimetoxi-4- oxo-N-(2-oxo-1 -imidazolidinil)-3-kinolin-karboxamid 1,2 liter diklór-metánnal készített szuszpenziójához 0 ‘C-on 104,5 g (417 mmól) bór- tribromid oldatát csepegtetünk. Az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, diklór- metánnal mossuk és jeges hűtés közben 300 ml metanolhoz adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, a szilárd terméket kiszűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 24,8 g (ez a termék még kiindulási anyagot tartalmaz). A reakciót megismételve 18,4 g cím szerinti vegyületet kapunk metanolos kezelés után, a termék olvadáspontja 300 ‘C felett van. F) l-[[[[3-[[(l,4-Dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-3- -kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil-karbamidsav-fenil-metil-észter 6.09 g (20 mmól) l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo- N-(2-oxo-l-imidazolidinil)-3-kinolin-karboxamidot 340 ml száraz etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 16,0 g (80 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, így tiszta oldatot kapunk (ez az A oldat). 4,40 g (20 mmól) (S)-3-[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-azetidint 280 ml száraz etilacetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 3,11 g (22 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot 0 *C-ra lehűtjük és az A oldatot hozzáadjuk, A reakcióelegyet szobahőmérsékkleten éjszakán át keverjük, 200 ml vizet adunk hozzá az így kapott csapadékot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, így 4,8 g előállítani kívánt terméket kapunk. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal mossuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az összes kitermés 8,2 g, a termék olvadáspontja bomlás közben 255 *C. G) 2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4- -dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-3-kinolinil)-karbonilj-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino3- -karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 3,35 g (5,3 mmól) [l[[[[3-[[(l,4-dihidro-6,7-dihidroxi-3- kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinilj-szulfonil]- amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]karbamidsav-fenil-metil- észter 60 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához 5,28 g (26,5 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk. Harminc perc múlva az elegyhez 1,68 g palládium/szén katalizátort adunk és az elegyet egy órán át hidrogenolízisnek alávetjük. A kataliztort kiszűrjük és a szűrletet 30 ml N,N-dimetil formamidban oldott 2,96 g (5,3 mmól) (Z)-a-[[2-(difenil-metoxi)- 1,1-dimetil-2-oxo-etoxi]-imino], a-(2-amino-4-tiazol-il-acetsav- 1-benztriazol-észterhez adjuk. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 60 ml vízzel és 75 ml etil-acetáttal eldörzsöljük. Az így kapott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 3,27 g cím szerinti vegyületet kapunk. H) 2-[[[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)2-[[-1 -[[[[3-[[( 1,4- -dihidro-6,7-dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-3-kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonilj-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil- propánsav-dinátriumsó 32 ml trifluor-ecetsav és 65 ml anizol keverékéhez 0 ‘C-on 3,25 g (3,54 mmól) 2-[((-l(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(l,4- dihidro-6,7-dihidroxi-4-oxo-3- kinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l- imidazolidinil]szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-di fenil-metil-észtert adunk. A reakcióelegyet -2 ‘C-on 1,75 órán át keverjük, az illő anyagokat vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos maradékot száraz éterrel eldörzsöljük így szilárd terméket kapunk, amit leszívatunk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 3,20 g. Ezt a sót 35 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,2-re beállítjuk. A szűrletet megszűrjük és a terméket fagyasztva szárítjuk, így 2,99 g nyersterméket kapunk, amit eluensként vízzel és víz/acetonitril 95:5 aranyú keverékével HP20-on kromatografálunk. A víz/acetonitril frakciók 0,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 300 ‘C felett van. 2. példa [3S(Z)]-2-[[[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[[3- [[(6,7-dihidroxi-4-oxo-4H-benzo[bJpiran-3-il)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]- , -amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikáliumsó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
