201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 A) (2-Oxo-1 -imidazolidinil)-karbamidsav-1,1- -dimetil-etil-észter 20,6 g (150 mmól) l-amino-2-oxo-l-imidazol-hidrokloridsó, 29,2 g (157 mmól) tributil-amin és 103 g (473 mmól) di-(terc-butil)- dikarbonát keverékét éjszakán át 100 °C-on keverjük. Eztuán az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil- acetátból átkristályosítjuk. így 19,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186-188 °C. B) [2-Oxo-3-(trimetil-szilil)-1 -imidazolidinil]-karbamidsav-1,1 -dimetil-etil-észter 19,55 g (97,1 mmól) (2-oxo-1-imidazolidinil)-karbamidsav-1,1- dimetil-etil-észtert és 9,83 g (97,1 mmól) trietil-amint 900 ml vízmentes etil-acetátban feloldunk, és ehhez az oldathoz hűtés közben 10,55 g (97,1 mmól) klór-trimetil-szilánt csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, & sót kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 24,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 132,1 *C. C) [l-[[[[3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter-mononátriumsó 8,65 g (39,3 mmól) (S)-3-[(fenii-metoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-azetidin 500 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatához 6,13 g (43,3 mmól) klórszulfonil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 11,83 g (43,3 mmól) [2-oxo-3- (trimetil- szilil)-l-imidazolidinil]-karbamidsav-l,l-dimetil-etil-észtert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd vízzel háromszor extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és az etil- acetátot vákuumban eltávolítjuk. A maradékot víz/metanol 1:1 aranyú keverékében feloldjuk és a pH-értékét In nátriumhidroxid oldattal 6,5-re beállítjuk. A metanolt vákuumban ledesztillálva az előállítani kívánt termék az oldatból kiválik. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, a kitermelés 8,0 g. A szűrletet szárazra pároljuk, és a 14,7 g maradékot kevés vízzel eldörzsöljük, a kitermelés 4,4 g. A tiszta vegyület összes kitermelése 12,4 g, az olvadáspont 196- 225 *C. D) 2-[f [1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[[3-[[(l,1- -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxoetilén-amino]-oxij-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-mononátriumsó 2,42 g (5,5 mmól) (Z)-oc-[[2-(difenil-metoxi)-l,ldimetil-2-oxo-etoxi]-imino]-a-(2-amino-tiazolil)-ecetsavat, 0,84 g (5,5 mmól) N-hidroxi-benztriazolt és 1,7 g (8,25 g mmól) diciklohexil- karbodiimidet 50 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk és az oldatot 30 percig keverjük (ez az A oldat). 3,02 g (5,5 mmól) f 1 -[[[[3-[[( 1,1 -dimetil -etoxi]-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinilj-szulfonilj-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter-mononátriumsót 100 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 1,5 g palládium/szén katalizátort adunk, és az oldaton 40 percig hidrogént buborékoltatunk át. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet az A oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. így 4,86 g nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot aceton/víz keverékében feloldjuk és a pH-értékét 6,5-re beállítjuk. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, így gumiszerű csapadékot kapunk. Az anyalúgot dekantáljuk és fagyasztva szárítjuk, így 2,92 g (3,5 mmól) tiszta, előállítani kívánt terméket kapunk. E) 2-[[[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[3-amino-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karboniIJ-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dikáliumsó 2,8 g (3,35 mmól) 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[t[[3-[[(l,l'dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-oxo-1 -imidazolidinil]-szulfonil]- amino]-karbonil]-2-oxo- 3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2- -metil-propánsav-difenil-metil-észter-mononátriumsót 6,4 ml anizolban szuszpendálunk, és a szuszpenziőhoz -10 ‘C-on 12,8 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd 100 ml étert adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. így 2,76 g nyersterméket kapunk, amit víz/metanol keverékében feloldunk és a pH-értékét 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk. A metanolt lepároljuk, a terméket fagyasztva szárítjuk, így 3,0 g nyersterméket kapunk, amit vízben feloldunk és ioncserélő gyantán kromatografálunk (mplc-körülmények), eluensként vizet alkalmazva. így 0,59 g (0,95 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk. F) (2,4,5-Trihidroxi-fenil)-etanon 25,2 g (0,10 mól) triacetoxi-benzol és 19,0 g (0,10 mól) p-toluolszulfonsav keverékét 140 ‘C-on nitrogénatmoszférában 15 percig melegítjük. Ezután a reakciókeverékhez 150 ml vizet adunk és az elegyet 10 percig visszafolyatással forraljuk. Az oldatot 16 órára 5 ‘C-ra lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 2x40 ml vízzel mossuk és 200 ml etilacetátban feloldjuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és 200 ml kovasavgélen (60- 200 mesh) megszűrjük. Az előállítani kívánt anyagot 4x200 ml etil-acetáttal eluáljuk. A frakciókat egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. G) [4,5-bisz(Acetil-oxi)-2-hidroxi-fenil]-etanon 4,0 g (0,0238 mól) (2,4,5-trihidroxi-fenil)-etanon 12 ml piridinnel készített oldatához 0 °C-on 1 ml piridinben 4,5 ml (0,0476 mól) ecetsav-anhidridet adunk 2 perc alatt. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 100 ml jeges vizet adunk hozzá, ekkor a termék olajosán kiválik. A vizes réteget dekantáljuk, a terméket vízzel mossuk és a vizet dekantáljuk (3x30 ml). A maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, a szerves fázist 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (60-200 mesh), (100 ml) kétszer kromatografáljuk etil-acetát/hexán 4:1—1:1 arányú keverékében. így 2,25 g előállítani kívánt terméket kapunk. H) 6,7-bisz(Acetil-oxi)-4-oxo-4H-l-benzopirán-3- -karboxaldehid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
