201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 kinolin-karboxamid 25 ml etil-acetáttal készített oldatához 4,99 g (25,0 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk. A reakcióelegyet 40 *C- on 1 órán át keverjük, így tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük és 0 'C-on az A oldathoz adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, ekkor gumiszerö maradékot különítünk el. Az anyalúgot dekantáljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük, így szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk. 2,30 g szilárd anyagot kapunk, ezt vízben szuszpendáljuk, a pH-értékét 2 n nátrumhidroxi-oldattal 6-ra beállítjuk és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kitermelés 1,65 g. K) 2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3-[[(6,7- dihidroxi-3-izokinolinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-aminol]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2- -metil-propánsav-difenil-metil-észter 1,50 g (2,44 mmól) [l-[[[[3-[[(6,7-dihidroxi-3-izokinolinil)- karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]szulfonil]-amino]-karbonil]- 2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter-mononátriumsó 70 ml N,N- dimetil-formamiddal készített oldatához 2,44 g (12,22 mmól) N-metil-N-trimetil-szilil-trifluor-acetamidot adunk nitrogénatmoszférában. 30 perc múlva 0,49 g palládium/szén katalizátort adunk az elegyhez és 1 órán át hidrogenolízisnek alávetjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez 1,22 g (2,20 mmól) (Z)-a-[[2- (difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2-oxo-etoxi]- imino]-(2- amino-4-tiazolil)-ecetsav- 1-benzotriazol-észtert adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel eldörzsöljük és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1,75 g. L) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[-3-[[(6,7-dihidroxi-3-izokinolin)-karbonil]-amino]-2- -oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2- -oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó 1,72 g (1,91 mmól) 2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2- [[l-[[[[3- [[(6,7-dihidroxi-3-izokinolinil)-karbonil]aminoj-2-oxo-l-imidazoIidinil]- szulfonilj-aminojkarbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]amino]-oxi]-2-metilpropánsav difenil-metil-észter 2 ml anizollal készített szuszpenziójához 0 °C-on 20 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 100 ml étert adunk hozzá, az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A vegyületet vízben szuszpendáljuk és a pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra beállítjuk. Az így kapott oldatot fagyaszva szárítjuk a sót XAD gyantán vízzel és víz/acetonitril 9:1 arányú keverékével eluálva kromatografáljuk, az anyagot tartalmazó frakciókat eluálva fagyasztva szárítjuk, így 445 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amit Organogenen kromatografálunk. A második kromatografálás után a kitermelés 240 mg, a termék olvadáspontja 300 "C felett van. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik-és izomerjeik előállítására - a képletben R olyan (a) vagy (c) átalános képletű csoport, amelyekben A2 és A3 jelentése iminocsoport; és R4 jelentése (d), (f), (h), (i), (j), (k) vagy (1) képletű csoport; és 9 Rl olyan -C-C-N-O-Rí általános képletű csoport, Rg amelyekben Rg (2-amino-4-tiazolil)-csoport; és Rj 1-4 szénatomos aÚcil-, 1 -karboxi-1 -( 1-4 szénatomos alkil)-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot jelent- azzal jellemezve hogy a) egy (II) általános képletű védett azetidint - a képletben R6 amino-védőcsoport, előnyösen (benzil-oxi)- karbonilcsoport -egy (III) általános képletű izocianát-származékkal- a képletben Y valamilyen lehasadó csoport, előnyösen klóratom- reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyülethez egy (V) általános képletű vegyületet adunk- a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott, de adott esetben az R4 csoport szabad funkciós csoportjain védőcsoportokat tartalmazó csoport -majd a keletkező (VI) általános képletű vegyületről lehasítjuk az Ró védőcsoportot, és az így kapott (VII) általános képletű vegyületet egy Ri-OH általános képletű karbonsavval - a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott, de adott esetben az Rí csoportban védőcsoportot tartalmazó csoport - vagy annak valamilyen reakcióképes származékával acilezzük, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentésű (a) általános képletű csoport és R7 jelentése R4-CO- képletű csoport egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ró amino-védőcsoport, előnyösen (benzil-oxi)-karbonilcsoport; Y valamilyen lehasadó csoport, előnyösen klóratom- egy (VHI) általános képletű vegyülettel - a képletben A2 iminocsoport; és R7 amino-védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonilcsoport -kapcsolunk egy (XI) általános képletű vegyületté, erről eltávolítjuk az Ró védőcsoportot, és egy olyan RlOH általános képletű vegyülettel acilezzük, amelyben az Rí csoportban lévő Rí csoport adott esetben karboxil- védőcsoportot, előnyösen difenil-metilcsoportot tartalmaz, utána lehasítjuk a kapott (XV) általános képletű vegyületről az R7 amino-védőcsoportot és az adott esetben az Rí csoportban lévő védőcsoportot, majd az R7 védőcsoport helyére egy (XIV) általános képletű vegyület - a képletben R4 a tárgyi körben megadott - valamilyen reakcióképes származékát kapcsoljuk; vagy c) egy olyan (XI) általános képletű vegyületet - a képletben Ró jelentése amino-védőcsoport, előnyösen (benzil-oxi)- karbonilcsoport; és R7 jelentése hidrogénatom - kapcsolunk egy adott esetben az R4 csoportban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
