201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-oxo-1- [[(szubsztituált szulfonil)-amino]-karbonil]azetinidek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek baktériumellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben és az egész leírásban az egyes szinbólumok jelentése a következő: R olyan (a) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben ki és A3 jelentése iminocsoport; és R4 jelentése (d), (f), (h), (i), (j), (k) vagy (1) képletű csoport; és 0 Rl olyan -C-C-N-O-Rí általános képletű csoport. Rg amelyben Rg (2-amino-4-tiazolil)-csoport; és Ri 1-4 szénatomos alkil-, l-karboxi-l-(l-4 szénatomos alkil)-(l-4 szénatomos alkilj-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek. Ezeknek a sóknak az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Megfelelő sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, a szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N-metil-D- glükaminnal, hidrabaminnal és hasonlókkal képezett bázisos sók. Előnyösek a gyógyszerészetileg elfogadható sók, de más sók is hasznosak lehetnek, például a termékek izolálásához vagy tisztításához. Egyes találmány szerinti vegyületek vizet tartalmazó oldószerekből kristályosíthatók vagy átkristályosíthatók. Ilyen esetekben hidrátvíz képződhet. A találmány tárgyát képezi a sztöchiometrikus hidrátok, valamint a például liofilizálással előállítható, változó mennyiségű vizet tartalmazó vegyületek előállítása is. Az (I) általános képletű ß-laktämok legalább egy királis centrumot tartalmaznak, a ß-laktäm mag 3- helyzetében lévő szénatomot, amelyhez az Rí -NH- acilamino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány a fentiekben ismertetett olyan ß-laktämok előállítására vonatkozik, amelyekben a ß-laktäm mag 3-helyzetű királis centrumának a sztereokémiája ugyanaz, mint a természetben előforduló penicillinek (például a penicillin G) 6-helyzetű szénatomjának konfigurációja és a természetben előforduló cefamicinek (például a cefamicin C) 7-helyzetű szénatomjának konfigurációja. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerint előállított ß-laktämokat tartalmazó racém keverékek előállítása is. Az (I) általános képletű ß-laktämok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosak Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok ellen. A találmány szerint előállított vegyületek baktériumos fertőzések (beleértve a húgyútak fertőzéseit és a légzőszervi fertőzéseket) leküzdésére használható szerek emlős fajokban, így háziállatokban, például kutyában, macskában, tehenekben, lovakban és hasonlókban, valamint emberekben. Baktériumos fertőzések leküzdésére emlősökben egy találmány szerinti vegyületet beadhatunk egy erre rászoruló emlősnek körülbelül 1,4 mg/kg/nap-350 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 14-100 mg/kg/nap mennyiségben. A beadás valamennyi módja, amit a 2 múltban használtak penicillinek és cefalosporinek beadására a fertőzés helyén, a találmány szerinti ß-laktämok beadására is alkalmas. Ilyenek az orális, intravénás, intramuszkuláris beadási módok és a kúpok. Az (I) általános képletű ß-laktämokat a (II) általános képletű 3-védett amino-2-azetidinonokból állíthatjuk elő. A (II) általános képletben és az egész leírásban Ró szinbólum amino- védőcsoportot jelent. Ezek a csoportok a ß-laktämok kémiájának területén jól ismertek, és a speciális csoport kiválasztása nem kritikus. Ilyen védőcsoportok például a benzil-oxikarbonil-, a tritil- és terc-butoxi-karbonilcsoport. Egy (II) általános képletű ß-laktäm és egy (III) általános képletű izocianát - a képletben Y kilépő csoport, így klórcsoport - reakciója egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet eredményez. A reakciót előnyösen iners szerves oldószerben, így etil-acetátban, tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy ezeknek az oldószereknek a keverékeiben végezzük. Az Y kilépő csoportot a szükséges R csoportra cserélhetjük úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletű nukleofil vegyületet alkalmazunk, adott esetben bázis, például trietil-amin jelenlétében, s így egy megfelelő (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Alternatív módon a kilépő csoport eltávolítását végezhetjük úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy védett formájú (V) általános képeltű vegyülettel reagáltatunk. A kicserélési reakció elvégzése után a védőcsoportokat a szakterületen ismert módon eltávolíthatjuk, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Az (V) általános képletű vegyületek védett formái azok a vegyületek, amelyekben a hidroxi- és aminocsoportok védettek. A hidroxicsoportokhoz megfelelő védőcsoportok, például a szilil- (így trimetil-szilil-), benzil- és acil- (például acetil-) csoportok. Ha szililcsoportot használunk, akkor a védőcsoport utólagos eltávolítását végezhetjük hidrolízissel vagy fluoriddal közvetített hasítással. Ha benzilcsoportot használunk, akkor a védőcsoport utólagos eltávolítását hidrogenolízissel végezhetjük. Ha acilcsoportot használunk, akkor a védőcsoport utólagos eltávolítását hidrolízissel végezhetjük. Az aminocsoportokhoz megfeleleő védőcsoportok, például a terc-butoxi-karbonil-, tritil- és benzil-oxi-karbonil-csoport. A terc-butoxikarbonil- vagy a tritilcsoportot eltávolíthatjuk egy savval (például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval) végzett kezeléssel. A benzil-oxi-karbonilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Egy (VI) általános képletű vegyület védőcsoportját a szokásos eljárásokkal eltávolítva egy megfelelő (VII) általános képletű kulcs-köztiterméket kapunk vagy ennek sóját. A védőcsoport eltávolítására használt speciális reakció természetesen függ a jelenlévő védőcsoporttól (Ró). Ha például Ró tere- butoxi-karbonil-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását végezhetjük úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyületet savval (például hangyasavval vagy trifluorecetsavval) kezeljük. Ha például Rő egy benzil-oxikarbonil-védőcsoport, akkor a védőcsoport eltávolítását a (VI) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésével végezhetjük. Az Ró védőcsoportot a többi védőcsoporttal egyidejűleg is eltávolíthatjuk, közvetlenül a fent említett kicserélési reakció után. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
