201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 Egy (VII) általános képletű közütermék átalakítására egy megfelelő (I) általános képletű vegyületté, jól ismert acilezési eljárásokat használhatunk. így péládul egy (VII) általános képletű vcgyületet egy Rl-OH általános képletű karbonsavval vagy a megfelelő karbonsav-halogeniddel vagy karbonsav-anhidriddel reagáltatunk. Egy karbonsavval a reakció a legkönnyebben végbemegy egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid és egy in situ aktív észtert képezni tudó anyag, így N-hidroxi-benztriazol jelenlétében. Azokban az esetekben, amikor az Rí acilcsoport reaktív funkciós csoportot, így amino- vagy karboxicsoportot tartalmaz, szükséges lehet először ezeket a funkciós csoportokat megvédeni és ezután végezni az acilezési reakciót és végül az így kapott termék védőcsoportjait eltávolítani. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületben az Y kilépő csoportot egy (VIII), vagy (X) általános képletű nukleofil vegyülettel - a képletben R7 védőcsoport, például terc-butoxi-karbonil-, tritil- vagy benzil-oxi-karbonilcsoport, amely más, mint az Ró védőcsoport - eltávolítjuk, s így egy (XI), vagy (XIII) általános képletű vegyületet kapunk. A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az R7 védőcsoportot eltávolítjuk és ezt követően a vegyületet egy (XIV) általános képletű karbonsav aktivált formájával kapcsojuk. Egy más módon a (XI), vag)' (XIII) általános képletű vegyület Rő védőcsoportját eltávolítjuk, az így kapott szabad aminocsoportot egy Ri-OH általános képletű karbonsav aktivált formájával acilezzük, s így egy (XV), vagy (XVII) általános képletű vegyületet kapunk. Ezután az R7 védőcsoportot eltávolítjuk és az így kapott szabad aminocsoportot egy R4- C(-0)-0H általános képletű karbonsav aktivált formájával acilezzük, s így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy először egy (XVIII) általános képletű 3-amino-2-azetidinont acilezünk (az acilezési eljárásokat a fentiekben ismertettük), így egy (XIX) általános képletű köztiterméket kapunk. A (XIX) általános képletű köztitermék 1-helyzetébe egy -C(»0)-NHSO2-R aktiváló csoportot bevezetünk (a fent leírt eljárásokat használva), majd így kapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet. Olyan esetekben, amikor az Rí acil- oldallánc relatív funkciós csoportot, így aminocsoportot tartalmaz, szükséges lehet először ezeket a funkciós csoportokat megvédeni, majd ezután bevisszük az aktiváló csoportokat az 1- helyzetbe és végül a kapott termék védőcsoportjait eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik szintézise szerint egy (XX) általános képletű 3-azido-2-azetidinont használunk. A (XX) általános képletű vegyület 1-helyzetébe egy -C(-0)-NH- SO2-R aktiváló csoportot bevezetünk (a fent leírt eljárásokat használva), s így kapjuk a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületet. A (XXI) általános képletű köztiterméket redukálva, egy megfelelő (VII) általános képletű köztiterméket kapunk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel (például palládium/szén vagy platina-oxid katalizátorral) vagy egy redukálószerrel, így cinkkel vagy trifenil-foszfinnal. Amint azt már említettük, ezekből a kulcs-köztitermékekből (a (VII) általános képletű vegyületekből) az (I) általános képletű vegyületek a szokásos acilezési eljárásokat használva, előállíthatók. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (XX) általános képletű 3-azido-2-azetidinont redukálunk a megfelelő (XVni) általános képletű 3-amino-2-azetidinonná. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel (például palládium/szén vagy platina-oxid katalizátorral) vagy egy redukálószerrel, így cinkkel vagy trifenilfoszfinnal. A (XVIII) általános képletű 3-amino-2- azetidinont a fent leírtak szerint reagáltathatjuk (vagyis először acilezzük, majd a -C(-0)-NH-SC>2-R aktiváló csoport bevezetésére leírtak szerint kezeljük), s így kapjuk az (I) általános képletű terméket. Egy további szintézis szerint azoknak az (I) általános képletű vegyieteknek az előállítására, amelyek képletében R2 és R3 hidrogénatom, kiindulási anyagként egy (XXII) általános képletű 6-acil-amino-penicillánsavat használunk vagy ennek sóját. A szakirodalomban leírt eljárások adaptálásával a 3-acil-amino-2- azetidinonokat előállíthatjuk a megfelelő, (XXII) általános képletű 6-acil-amino-penicillánsavakból [Chem. Soc. Special Publication No. 28., 288 (1977); The Chemistry of Penicillins, Princeton University Press, p. 257; és Synthesis, 494 (1977)]. Amint azt az irodalom leírja, a 6-acil-amino-penicillánsav vagy sója Raney-nikkellel redukálva egy (XXni) általános képletű vegyületté kénmentesíthető. A reakció végezhető vízben, a visszafolyatás körülményei között. Ha egy (XXIII) általános képletű vegyület karboxicsoportját acetátcsoporttal helyettesítjük, majd a terméket hidrolizáljuk, akkor a megfelelő (XXIV) általános képletű 3-acil-amino-2-azetidiont kapjuk. Egy (XXIII) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, például acetonitrilben réz(II)-acetáttal és ólom-tetraacetáttal kezelve, a karboxicsoportot acetátcsoportra cseréljük. Az így kapott vegyületet nátrium-bór-hidrid jelenlétében kálium- karbonáttal hidrolizálhatjuk. Egy -C(-0)-NH-S02-R általános képletű aktiválócsoportot bevezetve egy (XXIV) általános képletű vegyület 1-helyzetébe (I) általános képletű vegyületet kapunk. A fentiekben ismertetett szintézisnek még egy másik változata alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Először egy 6-amino-penicillánsavat kénmentesítünk, majd az így kapott vegyületet acilezzük, így egy (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk, majd úgy járunk el, ahogyan azt először a (XXIV) általános képletű 3-acil-amino-2- azetidíonok, majd az (I) általános képletű vegyületek előállítására leírtuk. Az (I) általános képletű azetidinonokat előállíthatjuk a (XXV) általános képletű aminosavakból is. Először megvédjük az aminocsoportot egy Ró, például terc-butoxi-karbonil-védőcsoporttal, majd a védett aminosav karboxicsoportját egy (XXVI) általános képletű aminnal - a képletben Z alkil-, benzil- vagy trifenil-metilcsoport - karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk, így egy (XXVII) általános képletű vegyületet kapunk. A (XXVII) általános képletű vegyület hidroxicsoportját egy reagenssel, így metánszulfonilkloriddal vagy piridin-SC>3 komplexszel OL kilépő csoporttá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
