201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 zofurán-2:4’-piperidin, 50 ml etanol és 2 g nátriumkarbonát elegyét 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben, majd hagytuk lehűlni. A szervetlen csapadékot elválasztottuk szűréssel, és mostuk etanollal. A szűrlethez hozzáadtunk 50 ml ecetsavat, majd kis részletekben beadaltunk 7 g kálium-bór-hidridet. Az elegyet 12 órán keresztül kevertettük, majd hozzátettünk 200 ml jeges vizet és 70 ml koncentrált ammónium-hidroxidot, és az így kapott elegyet etil- acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elkülönítettük, mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk, és a gumiszerű maradékot felvettük 50 ml etanollal. Az elegyet 1 óra hosszat kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd leszűrtük a keletkezett, 2,7 g mennyiségű, fehér színű csapadékot és 75 ml etanolból átkristályosítottuk. Végül 1,9 g mennyiségű terméket kaptunk, amelynek az olvadáspontja 195-196 °C. 7. példa (±) 6-{l -hidroxi-2-[4-(l-naftiloxi)-piperidin-1 -il]etil}-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on előállítása (28. sz. vegyület) 3,35 g (15 mmól) 6-(klór-acetil)-2,3-dihidro-lH- kinolin-2-on, 4 g (15 mmól) 4-(l-naftiloxi)-piperidinhidroklorid, 80 ml etanol és 3 g nátrium-karbonát elegyét két óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtöttük, és hozzáadtuk az elegyhez 10 ml vizet, valamint 8 g kálium-bór-hidridet. Az így kapott elegyet 12 óra hosszat kevertettük, majd hozzáadtunk 150 ml vizet, és a kevertetést 30 percen keresztül folytattuk. A csapadékot leszűrtük, foszforpentoxid jelenlétében szárítottuk, és az így kapott 5,5 g mennyiségű anyagot kromatográfiásan tisztítottuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. A tisztított, 4 g mennyiségű anyagot 100 ml etanolból kristályosítottuk át. Végül 3,68 g mennyiségben különítettük el a cím szerinti terméket, amelynek az olvadáspontja 158-159 °C. 8. példa (±) 5-{l-hidroxi-2[4-(2-piridinil-oxi)-piperidin-l - il]etil}-3H-indol-2-on elálítása (18. sz. vegyület) . a) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on előállítása 40 g (300 mmól) alumínium-kloridot, 22,53 g (vagyis 15,9 ml) klór- acetil-kloridot, valamint 60 ml diklór-metént tartalmazó szuszpenziót 15 percen át kevertettünk a környezet hőmérsékletén, majd kis részletekben hozzátettünk 13,32 g (100 mmól) 3H- indol-2-ont, és az így kapott elegyet visszafolyatás közben forraltuk 40 percen keresztül, majd 800 ml jeges vízre öntöttük, és a keverést még 30 percen át folytattuk. Szűréssel eltávolítottuk a keletkezett szilárd anyagot, először vízzel, majd egy kevés dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. így 21,9 g mennyiségű, okker színű kristályos anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül használtunk fel a következő műveletben, úgy ahogy volt. b) 4-(2-piridinil-oxi)-piperidin előállítása Egy óra hosszat 100 °C hőmérsékleten tartottunk egy olyan elegyet, amely 60,65 g (318 mmól) l-(fenil-metil)-piperidin-4- olt, 500 ml dimetil-formamidot, 46,25 g (vagyis 41 ml) (475 mmól) 2-fluor-piridint és 17 g 50 %-os ásványolajos nátrium-hidrid szuszpenziót tarttalmazott. Az elegyet ezt követően lehűtöttük jeges fürdőben, hozzáadtunk 20 ml vizet, és a kevertetést 30 percen keresztül folytattuk. Ezután az elegyet körülbelül 200 ml térfogatra pároltuk be, majd hozzáadtunk 1 liter jeges vizet, és az így keletkezett elegyet 0 “C-on kevertettük 30 percen keresztül, majd a csapadékot leszűrtük, mostuk és szárítottuk. Ilyen módon 90,71 g l-(fenil-metil)-4-(2-piridinil-oxi)-piperidint kaptunk, amelynek az olvadáspontja 75 °C. Az előző bekezdés szerint előállított termékből 45 grammot Parr-készülékben hidrogéneztünk 250 ml etanol és 60 ml 1 normál sósavoldat jelenlétében 50 °C-on, mintegy 0,35 MPa-os hidrogénnyomáson 4 óra alatt, 2,5 g 10 t %-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében. Ezután az elegyből eltávolítottuk a katalizátort szűréssel, és a szűrlethez hozzátettünk 60 ml 4 normál sósavoldatot. Az így kapott elegyet bepároltuk, a maradékot felvettük etanollal és az elegyet bepároltuk, majd a maradékhoz hozzátettünk 100 ml 2- propanolt és kevertetés után szűréssel eltávolítottuk a keletkezett kristályokat, amelyeket 2-propanollal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 34,38 g dihidrokloridsót kaptunk fehér színű, kristályos anyag formájában. A termék olvadáspontja 192-194 °C. c) (±) 5-{l-hidroxi-2-[4-(2-piridinil-oxi)-piperidin-1 -iljetil }-3H-indol-2-on előállítása 4,19 g (20 mmól) 5-(klór-acetil)-3H-indol-2-on, 150 ml etanol, 6 g nátrium-karbonát és 5 g 4-(2-piridiniloxi)-piperidin- dihidroklorid elegyét 2,5 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet ezt követően jeges fürdőben lehűtöttük, hozzáadtunk 10 ml vizet, majd 8 g kálium-bór-hidridet, és a keverést a környezet hőmérsékletén folytattuk 1 óra hosszat. Az elegyhez hozzáadtunk 300 ml vizet, majd etil-acetáttal extraháltunk, az extraktumot bepároltuk és a kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használtuk. 2-propanolból végzett átkristályosítás után 1,88 g tiszta anyagot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 164— 165 °C. 9. példa (±) 6-[2-{4-[(4-fluor-fenil)-metoxi)-piperidin-l-il}-l-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-lH-kinolin-2-on előállítása (45. sz. vegyület) Három óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett 4,47 g (20 mmól) 6-(klór-acetil)-3,4-dihidro-lH-kinolinon, 5,98 g (20 mmól) 4-[(4-fluor-fenil)-metoxi]piperidin, 8 g nátrium-karbonát, 180 ml etanol és 20 ml víz elegyét, majd hagytuk lehűlni. Az elegyhez ezután 10 g kálium-bór-hidridet adtunk, és a-kevertetést 4 óra hosszat folytattuk a környezet hőmérsékletén. Az elegyből ezután annyi oldószert párologtattunk el, hogy körülbelül 80 ml-es végtérfogatot érjünk el. Ezután 30 ml vizet adagoltunk be és a kapott elegyet 15 percen keresztül kevertettük. A keletkezett csapadékot eltávolítottuk szűréssel, kipréselés után szárítottuk és 50 ml etanolból átkristályosítottuk. Végül 3,08 g kristályosanyagot különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 158-159 °C. 10. példa (±) eritro-7-[2-{4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}l -hidroxi-propil)-l ,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása (60. sz. vegyület) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
