201544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol-2-onok, kinolin-2-onok, benzo/b/azepin-2-onok, benzimidazol-2-onok és kinazolin-2-onok 1-hidroxi-2-piperidino-alkil-származékainak és az ezeket a származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 201544 B 2 a) 7-(2-klór-l-oxo-propil)-l ,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása A környezet hőmérsékletén kevertettünk 30 percen keresztül egy olyan elegyet, amely 28 g (210 mmól) alumínium-kloridot, 16,6 g (vagyis 13 ml) (130 mmól) 2-klór-propanol-kloridot és 20 ml diklór-metánt tartalmazott. Az elegyhez ezután hozzáadtunk kis részletekben 11,7 g (73 mmól) 1,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin- 2-ont és az így kapott elegyet visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraltuk. Az elegyet hagytuk kihűlni, majd 600 ml jeges vízre öntöttük. Harminc perces kevertetés után a keletkezett csapadékot szűréssel távolítottuk el, vízzel és hexánnal mostuk, majd szárítottuk. Ilyen módon 16,4 g anyagot kaptunk, amelyet minden további tisztítás nélkül, úgy ahogy volt, használtuk fel a következő műveletben. (A terméknek az olvadápontja 136 °C.) b) (±) eritro-7-[2-{4-[(4-fluor-fenil)-metil]-piperidin-1 -il}-1 -hidroxi-propil]-1,3,4,5-tetrahidro-benzo(b)-azepin-2-on előállítása Nyolc óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett egy olyan elegyet, amely 3,77 g (15 mmól) 7-(2- klór-l-oxo-propil)-l,3,4,5- tetrahidro-benzo(b)-azepin- 2-ont, 4,7 g (15 mmól) 4-[(4-fluor- fenil)-metil]-piperidin-benzoátot, 3 g nátrium-karbonátot és 200 ml etanolt tartalmazót. Hagytuk az elegyet lehűlni, majd hozzáadtunk 50 ml ecetsavat és 10 ml vizet, majd kis részletekben 10 g kálium-bór-hidridet. A keletkezett elegyet egy éjszakán át kevertettük a környezet hőmérsékletén, majd hozzáadtunk 250 ml jeges vizet, ezt követően - miután teljesen lehűtöttük - 70 ml koncentrált ammónium-hidroxid-oldatot. A kapott elegyet 15 percen keresztül kevertettük, a keletkezett szilárd anyagot kiszűrtük, felvettük diklór-metánnal, valamint vízzel. A szerves fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáton megszárítottuk, bepároltuk, és a maradékot propanolból átkristályosítottuk. Végül 0,95 g kristályos terméket különítettünk el, amelynek az olvadáspontja 195-196 °C. 11. példa (±) eritro-5-{l -hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperidin- 1 -il]-propil}-1 H-benzimidazol-2-on előállítása (77. sz. vegyület) a) 5-(2-klór-l-oxo-propil)-lH-benzimidazol-2-on előállítása 80 g (600 mmól) alumínium-kloridból, 50,79 g (vagyis 39,83 ml) (400 mmól) 2-klór-propanoil-kloridból és 120 ml diklór-metánból szuszpenziót készítettünk, amelyet 15 percen át kevertettünk a környezet hőmérsékletén, majd kis adagokban hozzátettünk 26,82 g (200 mmól) lH-benzimidazol-2-ont. Amikor az adagolás befejeződött, az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt a reflux- hőmérsékletre növeltük. Lehűlés után az elegyet 1,5 liter jeges vízre öntöttük, majd az így kapott elegyet 30 percen keresztül kevertettük, és a keletekezett szilárd anyagot szűréssel elválasztottuk, vízzel mostuk és szárítottuk. Ilyen 5 módon 47,2 g mennyiségben szürke színű kristályokat kaptunk, amelyeket minden további tisztítás nélkül, úgy ahogyan voltak, használtunk fel a következő műveletben. b) (±) eritro 5-{l-hidroxi-2-[4-(fenil-metil)-piperi- 10 din-_l-il]-propil>-lH-benzimidazol-2-on előállítása Öt óra hosszat forraltunk visszafolyatás mellett egy olyan elegyet, amely 4,49 g (20 mmól) 5-(2- klór-l-oxo-propil)-ÍH-benzimidazol-2-ont, 100 ml etanolt, 2 g nátrium-karbonátot és 3,5 g (vagyis 3,52 15 ml) (20 mmól) 4-(fenil-metil)-piperidint tartalmazott. Az elegyhez lehűlés után hozzáadtunk 50 ml ecetsavat, majd - kis adagokban - 11 g kálium-bór-hidridet. A kevertetést egy éjszakán keresztül folytatottuk, majd az elegyhez hozzáadtunk 200 ml vizet, majd 20 annyi koncentrált ammónium- hidroxidot, hogy az elegy pH-ja lúgos legyen. Az elegyet ezután kétszer extraháltuk etil-acetáttal, a szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd elpárologtattuk belőle az oldószert. 6,43 g maradékot kap- 25 tunk, amelyet kromatográfiásan tisztítottunk szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Etanolból végzett átkristályosítás után végül 1,39 g mennyiségben különítettünk el fehér 30 színű kristályokat, amelyeknek az olvadáspontja 221- 222 °C. 12. példa (±) 6-{l -hidroxi-2-[4-(fenoxi-metil)-piperidin-l-il]- 35 -etil}-3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin-2-on előállítása (83. sz. vegyület) 3 g (12,6 mmól) 6-(klór-acetil)-3-metil-3,4-dihidro-lH-kinazolin- 2-on, 2,4 g 4-(fenoxi-metil)-piperidin, 1,7 g nátrium-karbonát, 70 ml etanol és 15 ml 40 víz elegyét 2 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd az elegyet lehűtöttük és lassan hozzáadtunk 6 g kálium-bór-hidridet. Az így kapott elegyet kevertettük, miközben hagytuk, hogy hőmérséklete elérje a környezetét. Az elegyhez ezt követően hoz- 45 záadtunk 125 ml vizet, a kevertetést 1 órán keresztül folytattuk, a szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és átkristályosítottuk etanolból. így végül 5,1 g mennyiségben különítettük el a cím szerinti vegyületet, amelynek az olvadáspontja 205 °C. 50 A következő táblázaban bemutatjuk néhány, a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyület szerkezetét és közlünk fizikai tulajdonságokat is ezekre a vegyületekre vonatkozóan. I. táblázat R3 R4 6 RÍ (I) (±) ha R2 - H (±) eritro ha R2 - CH3
