201543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-/(piperidin-4-il)-metil/-1,2,3,4-tetrahidro izokinolin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201543 B 2 fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 80- 83 °C. 1.3 1 -(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il-metanol 80 g (0,23 mól) [l-(3-metil-benzoil)-piperidin-4- il]-metil-3- metil-benzoátot 400 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében oldott 12,76 g (0,23 mól) kálium- hidroxidot. 20 °C-on 3 óráig keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes NaCl- oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 53 g alkoholt kapunk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő műveletben. 1.4 [ 1 -(3-Metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-4-metil- benzolszulfonát 52 g (0,22 mól) l-(3-metil-benzoil)-4-piperidinmetanolt 100 ml piridinben oldunk, és 60 ml piridinben oldott 53,3 g (0,28 mól) 4-metil-benzolszulfonil-kloridot adunk hozzá. A keveréket 20 °C- on 4 óráig keverjük, majd jégre öntjük. A keveréket diklór- metánnal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, lOn vizes sósavoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepárolva 70 g fehér szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 68-70 °C. 1.5 5,8-Dimetoxi-2-[{l-[(3-metil-fenil)-karbonil]piperidin-4- il }-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-fumarát 3,86 g (0,02 mól) 5,8-dimetoxi-l,2,3,4-izokinolin és 8,5 g [l-(3- metil-benzoil)-piperidin-4-il]-metil-4- metil-benzolszulfonát keverékét argonatmoszféra alatt 20 órán át melegítjük. A keverékhez diklór-metánt, majd tömény ammóniaoldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel mossuk, magnézium- szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék olajat dietil-éterben oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, az étert lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk diklór- metán/metanol 98:2 eluenst 5 használva. 3,3 g tiszta bázist izolálunk. A bázis 1,6 g-ját kevés etanolban oldjuk, 60 ml etanolban oldott 0,45 g fumársavat adunk hozzá, az etanolt lepároljuk, és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Végül 1,3 g fumarátot izolálunk. 10 Olvadáspont: 156-158 °C. 2. példa (17. sz■ vegyidet) 5,8-Dimetoxi-2-[{l-[(3-metil-fenil)-metil]-piperidin-4-il}-metil]-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin- 15 -difumarát 1,6 g (3,8 mmól) 5,8-dimetoxi-2-[{l-[(3-metil-fenil)-karbonil]- piperidin-4-il }-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint 30 ml dietil-éterben oldunk, az oldathoz 0,29 g (7,8 mmól) lítium- alumínium-hidridet adunk, 20 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, és 2,4 ml In nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A kapott 1,4 g bázist kevés etanolban oldjuk, 100 ml etanolban oldott 0,82 g fumársavat adunk 25 hozzá, az etanolt lepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Végül 1,5 g fumarátot izolálunk. Olvadáspont: 198-201 °C. A következő táblázat bemutatja néhány, a találmány szerint előállított vegyület kémiai szerkezetét és fizikai 30 tulajdonságait. A táblázat 6. oszlopában a sók jelölésének jelentése: „HCL” - hidroklorid; „diHCl” - dihidroklorid; „fűm” - fumarát; „difum” - difumarát; „1/2 fűm” - hemifumarát. Az utolsó oszlopban „(d)” azt jelenti, hogy olva- 35 dáspontján a vegyület bomlik. Táblázat (Ic) általános képlet N° X Y Z R’ Só Olvadáspont (°C) 1 H CH3-5-COC6H5-HC1 211-212 2 H CH3-5-ch2-C6H5-difum. 194-196 3 H CH3-5-COC1-3-C6H4-HC1 214-216 4 H CH3-5-CH2-C1-3-C6H4-difum. 206-208 5 H CH3-5-CO-C2H50-3-C6H4-HC1 179-182 6 H CH3O-5-COC6H5-HC1 230 (d) 7 H CH3O-5-CH2 C6H5-difiim. 188-190 8 H CH3O-5-COC1-3-C6H4-fűm. 168-170 9 H CH3O-6-COC6H5-HC1 183-185 10 H CH3O-8-COC6H5-HC1 205-215 (d) 11 H CH3O-8-ch2 C6H5-difum. 198-201 12 CH3O-5 CH3O-8-CO-c6h5-HCL 240-246 (d) 13 CH3O-5 CH3O-8-CH2 CöHsdifum. 193-197 14 CH3O-5 CH3O-8-COC1-3-C6H4-fűm. 151-152 15 CH3O-5 CH3O-8-CH2-C1-3-C6H4-difum. 200-202 16 CH3O-5 CH3O-8-COCH3-3-C6H4-fűm. 156-158 17 CH3O-5 CH3O-8-CH2-CH3-3-C6H4-difum. 198-201 18 CH3O-5 CH3O-8-COC2H50-3-C6H4-1/2 fiim. 134-135 19 CH3O-5 CH3O-8-CH2 C2H50-3-C6H4-difum. 178-180 20 CH3O-5 CH3O-8-CH2-CF3-3-C6H4-difum. 193-203 (d) 3
