201538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-2-/4-metoxi-fenil/-5-/2-(metil-amino)-etil/-2,3-dihidro-5H-1,5-benzotiazepin-4-on-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201538 B 2 A találmány tárgya eljárás 3-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-5-[2-(metil-amino)-etil]-2,5-dihidro-5H-l,5-ben-zotiazephin-4-on-származékok előállítására és gyógyászati alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, ahol Rl C2-C4-alkanoilcsoportot és R.2 2 halogénatomot, egy metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi- csoportot vagy 1-3 Ci-C4-alkoxicsoportot hordozó fenilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázisok vagy savaddíciós sók alakjában állítjuk elő. Mivel a 2- és 3-helyzetű szénatom aszimmetrikus, a vegyületek különböző diasztereomer, racém vagy tiszta optikai izomer formában is létezhetnek. E különböző formák előállítása is a találmány részét képezik. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Egy (VIII) általános képletű benzotiazepinont - ahol Rí jelentése a fenti - egy (III) általános képletű halogénezett származékkal - ahol R2 jelentése a fenti és X halogén-, mint klór- vagy brómatomot jelent -reagáltatunk. Az amin és a halogénezett származék közötti fenti klasszikus reakció jól ismert körülmények között megy végbe, így például protonmentes oldószerben, mint acetonban vagy 2-butanonban, visszafolyatási hőmérsékleten, savmegkötő bázis, például káliumkarbonát, és adott esetben fázisátvivő katalizátor, mint tetra-n- butil-ammónium-jodid jelenlétében. A (VIII) általános képletű benzodiazepinonok ismert vegyületek [lásd például Chem. Pharm. Bull. 26, 2889 (1978); J. Pharmacobio. Dyn. 7, 24 (1978) és J. Cardiov. Pharmacol. 7, 152 (1984)]. A (III) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek és nagyrészük kereskedelmi forgalomban van. A kereskedelemben nem kapható (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok a HOCH2R2 5 általános képletű alkoholokból. A következő példa részletesen ismerteti a találmány szerinti vegyületek előállítását. A mikroelemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják 10 a kapott vegyületek szerkezetét. Példa (+)-cisz-3-(AcetiI-oxi)-2-(5-metoxi-fenil)-5-[2-{N ■ -[2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-metil]-N-metil-amino}- 15 -etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4-on 250 ml-es lombikba bemérünk 4 g (9,15 mmól) (+)-cisz-(2S,3S)-3- (acetil-oxi)-(2-/4-metoxi-fenil)-5- [2-metil-amino-etil]-2,3-dihidro-5H- -1,5-benzotiazephin-4-ont, 3 g (36,6 mmól) kálium-karbonátot, 2,3 g 20 (13,7 mmól) alfa-klór-3’,4’-metiléndioxi-metil-benzolt és 100 ml 2-butanont, és a keveréket 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradt olajat szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk diklór-me- 25 tán/metanol 97:3 eluenst használva. A tiszta frakciót 60 ml etanolban oldjuk, 0,76 g oxálsavval kezeljük, a kivált sót leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Végül 2,71 g (+)-cisz- 3-(acetil-oxi)-2-(4-metoxi-fenil)-5-[2-{ N-[2-(3,4-metiléndioxi- fenil)-N-metil-ami- 30 no}-etil]-2,3-dihidro-5H-l,5-benzotiazepin-4- on-oxalátot izolálunk. Olvadáspont: 71 °C. A következő táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát tünteti fel. 35 Táblázat (I) általános képlet N° Rí R2 Só [a]D20 O c, MeOH (%) O.p. (°C) 1-COCH3-C6H4-3-OCH3 oxalát +86,5 (0,5) 164 2-COCH3-C6H3-3,4-(OCH3)2 oxalát +84,8 (0,5) 152 3-COCH3-C6H3-3,4-(0CH20 oxalát +87,5 (0,5) 71 4-COCH3-C6H3-3,5-(OCH3)2 oxalát +83,3 (0,5) 184 5-COCH3-C6H3-2,5-(OCH3)2 oxalát +89,3 (1) 108 6-COCH3-C6H3-2,3-(OCH3)2 fumarát +73,3 0) 123 7-COCH3-C6H3-3,4-Cl2 oxalát +82,4 (0,5) 178 8-COCH3-C6H3-3,4-OCH2CH20 oxalát +75,9 0) 114 9-COCH3-C6H3-3,4,5-(OCH3)3 oxalát +87,6 (0,3) 162 2
