201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 20. példa 1 ,l-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol 4.6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készület oldatához -50 “C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítiumoldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4-4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-fiiránnal készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 °C melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztiláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 *C. Tömegspektrum: m/e - 344 (M+). Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28 %. 21. példa l,l-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 7,3 g (21,0 mmól) l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)- 2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 °C. Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93 %. 22. példa 3,3-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III) 1.6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2- (1-metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén 20 mltetrahidro-fiiránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil- észtert, és az oldatot 2 órán át hűtés közben keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részt magnézium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-acetátból kristlyosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 154-155 *C. Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,44, H: 4,63, N: 15,58 %. 23. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 10 g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 "C hőmrésékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argon- atmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n- butil-lítium-oldatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol deprotonálása céljából a elegyet 40 percig -78 'C hőmérsékleten, majd félórán át -20 °C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór- hangyasav-etilészter 50 ml tetrahidro-furánnal kszült, -78 °C hőmérsékletre leütött oldatához. Utána a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített, vizes nátrium-klorid- oldatot adunk hozzá, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő feakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 °C. Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján: számított: C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált: C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15 %. 24. példa l-(4 -Fluor-fenil)-2 -(1 -melil-1 H-tetrazol-5-il)-l-fenil-etanol 29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 °C hőmrésékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ni 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,3325 mól). Az elegyet félórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 °C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, bamaszínű olajat oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 °C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva). Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 299 (M + H)+. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm’1. •H-NMR-spektrum, delta : 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 373 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), ppm. 13C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm. Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított: C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált: C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84 %. 25. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-lfenil-etilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-l-fenil-etilén 3,2 g (10,74 mmól), a 24. példában leírt módon kapott tetrazolil- etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét félórán át 195 °C hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
