201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 talált: C: 52,58, H: 3,47, N: 14,49 %. e) lépés 3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal 3,93 g (0,17 mól) fém-nátriumból 500 ml vízmentes etanollal készített nátrium-etilát-oldathoz lassan, 5 perc alatt hozzáadunk 16,66 g (0,187 mól) 2-nitropropánt. Ezután 10 perc alatt, részletekben hozzáadagolunk 67,1 (0,17 mól), a fenti d) lépésben leírt módon kapott bróm-vegyületet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 350 ml forró toluolban, és 350 ml hexánnal eldörzsöljük. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 50,6 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-137 °C. 15. példa 4,4' -Difluor-2,2' -dimetil-benzofenon 6.1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3-fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 3-fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rf - 0,67, Rf - 0,59 és Rf - 0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtató elegyként etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rf - 0,67- nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet lápunk, op.: 50-52 °C. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 247 (M + H)+. 'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,34, H: 5,02 %. 16. példa 1.1 •Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol 3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -40 “C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’- dimetil-benzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnázium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 °C. Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált; C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18 %. 17. példa 1,1 -Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil-)- 2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluolszulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 °C. Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84 %. 18. példa 3,3-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III) 1,6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2- (1-metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részeket szárítjuk, és az oldólszert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-136 °C. Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,22, H: 4,59, N: 15,50 %. 19. példa 2,2’ -difluor-4,4’ -dimetil-benzofenon A 15. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert azon frakciókról, amelyek az Rf - 0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 °C. 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,57 (2H, t, Jh- H - 8 Hz, Jfh - 8 Hz), 7,02 (2H, d, Jh-H - 8 Hz), 6,89 (2H, d, Jfh - 8 Hz), 2,39 (6H, s). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,19, H: 4,88 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
