201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új tetrazolszármazékok előállítására, amelyek köztitermékként használhatók a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő vegyületek előállításához. A találmány szerinti új köztitermékek (III) általános képletében R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 és R3 jelentésee hidrogénatom, R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alilcsoport”, „(1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- csoport” és az „1^1 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat, illetve alkoxi-karbonil-csoportokat jelentenek, ilyen alkilcsport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. E csoportok előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A (III) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel állíthatjuk elő, előnyösen valamely (IV) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metilcsoport, vegyületből indulunk ki. A (IV) általános képletű vegyületeket egyrészt úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű, adott esetben helyettesített benzofenon-származékokat először egy megfelelő, (VI) általános képületű 5-helyettesített-l-metil-tetrazollal alkilezzük, majd a kapott (VII) általános képletű tercier alkoholból vizet hasítunk ki, másrészt a (II) általános képeltű vegyületeket metilezzük (lásd az A-reakcióvázlatot). Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben ■r1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jelentése a fenti, illetve a (II) általános képletben R8 csak alkoxi-karbonil-csoport lehet. Az adott esetben helyettesített (V) általános képletű benzofenon- származékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts- reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén- tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0 °C hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezek előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [Friedel- Crafts and Related Reactions (A Friedel- Crafts-reakció és rokon reakciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New York, 1964, valamint az ott idézett irodalom]. A Friedel-Crafts- reakció során keletkezhet a bezofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét. Az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, míg az R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoportot vagy metilcsoportot tartalmazó ilyen kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetil-tetrazolt körülbelül -70 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott aniont tartalmazó elegyet hozzáadagoljuk előnyösen klór-hangyasav-etil-észterhez vagy metiljodidhoz, vagy pedig ez utóbbi reagenseket adagoljuk az aniont tartalmazó elegyhez, amint ezt az alábbiakban részletesen leírjuk. A (VI) általános képletű, megfelelő 5-helyettesített-1-metil- tetrazol-származékot alacsony hőmérsékleten, például körülbelül - 20 °C és körülbelül -78 °C közötti, és előnyösen körülbelül -40 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten, egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, dietil-éterben, 1,2- dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelhetjük. A (VI) általános képletű vegyület így kapott anionját ezután a kívánt (V) általános képletű benzofenonal kezelhetjük, és így a megfelelő (VII) általános képletű tercier alkohol-származékhoz jutunk. A (IV) általános képletű vegyületeket ezután úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekből a szokásos, önmagában ismert módszerekkel vizet hasítunk ki. Ezt a vízkihasítást elvégezhetjük oly módon, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy alkalmas, semleges szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban egy szerves vagy' ásványi sav, például p-toluol-szulfonsav vagy kénsav kis mennyisége, továbbá egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrő vagy más hasonlók jelenlétében melegítjük, vagy előnyösen oly módon, hogy a reaklcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle feltét vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével, azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egyszerűen kálium-hidrogén-szulfáttal körülbelül 190 °C hőmérsékleten melegítjük. Abban a speciális esetben, amikor R8 jelentése etoxi- karbonil-csoport, akkor az l-metil-5-tetrazolilecetsav-etil- észter és egy (V) általános képletű benzofenon reakcióját elvégezhetjük szén-tetrakloridban mint oldószerben, titán- tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül, egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű olefinhez jutunk. A (III) általános képletű új aldehideket a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, különféle módszerekkel állíthatjuk elő, attól függően, hogy R8 jelentése mi. így a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése etoxi-karbonil-csoport [(la) képletűek], hidrogénatom [(Ic) képletűek] vagy metilcsoport [(Id) képletűek], át lehet alakítani a (ül) általános képletű aldehidekké, ezeket az átalakításokat a B-reakcióvázlattal szemléltetjük. A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
