201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 R1, R2, R3, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti. Az (Ib) általános képletű alkoholokat előállíthatjuk előnyösen egy lépésben az (la) általános képletű tetrazol-észterek redukciója útján. E célra redukálószerként például diizobutil-alumínium- hidridet használhatunk, mégpedig valamely, a redukcióra nem érzékeny, semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékleten, mégpedig előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten. Redukálhatjuk azonban az észterből előállított sav kloridját is. Az így kapott (Ib) általános képletű allil-alkoholokat ezután egyszerűen, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például előnyösen diklór-metánban, szobahőmérsékleten valamely önmagában ismert oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal a kívánt (III) általános képletű aldehidekké oxidáljuk. Az (Ic) általános képletű vegyületeket közvetlenül átalakíthatjuk a (Hl) általános képletű aldehidekké oly módon, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületből először egy semleges oldószerben, például tetrahidro-furánban vagy 1,2-dimetoxi- etánban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal aniont készítünk, majd ezt közvetlenül a reakcióelegyben hangyasav- etil-észterrel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (Id) általános képletű vegyületekből is, mégpedig úgy, hogy az (Id) általános képletű vegyületeket először szén-tetrakloridban mint oldószerben, valamely katalizátor, mint például azo-bisz- izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm- szukcinimiddel reagáltatjuk, majd az így kapott (le) általános képletű allil-bromidot a jelen leírásban, valamint a szakirodalomban (Org. Syn. Coll. Vol. IV, 932) leírt általános módszerrel 2-nitro-propánnal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot az (Ib) általános képletű alkoholból szén-tetrabromid és trifenil-foszfin segítségével állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazott (la), (Ib), (Ic), (Id), és (le) általános képletű vegyületek előállítását a törzsbejelentésünkben, azaz a T/47258 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben védjük. A (III) általános képetű vegyületek értékes köztitermékek hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia valamint atheroszklerózis kezelésében alkalmazható tetrazolszármazékok előállításánál (Id. a 886/88 alapszámú T/47259 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünket). A találmány szeritni eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia ('H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCI3), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dő) vagy dedutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántól (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük: s - szingulett; d - dublett; t - triple«; q - kvartett; m - multiplett; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje. A szén-13 mágneses magrezonancia (13C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero- kloroformos, deutero-dimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm'1 hullámszámnál jelentkező egy polisztirol film 1601 cm'1 hullámszámnál jelentkező adszorpiójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centimter (cm'1) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: s - erős; vs - nagyon erős; m - közepes; w - gyenge; A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográgffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom- ütköztetéses (FAB) módszerrel. A tömegspektroszkópia adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M + H)+. Az analitika célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőz segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg: a) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés; b) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés. Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk. Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le. A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
