201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására

1

HU 201532 B

2

(tributil-ón-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77 %) fehérszínű, analitikaiig tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 °C.

IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm'1.

'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,92 (3H, t, J-7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J-7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, nagyon széles).

l3C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,52, 163,54 (d, 'Jcf- 250,7 Hz), 163,46 (d, 'Jc-F-262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2Jc-f-67,2 Hz), 131,59 (d 2Jc-f-66,4 Hz), 115,75 (d, 3Jc-p-18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc-p-18,l Hz), 62,11, 13,47 ppm.

Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján:

számított: C: 60,27, H: 4,06, N: 15,50;

talált: C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72 %.

3. példa

3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter

0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)- 2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argonatmoszférában, 45 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkésszínű szuszpenziót félórán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 40- 45 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izomer terméket jelez:

Rf-0,16 (nagyobb mennyiségben jelenlevő izomer) és

RM>,22 (kisebb mennyiségben jelenlevő izomer).

A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml fonró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 °C.

IR-spektrum (KBr), nűmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm’1.

H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J-7,1 Hz).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 165,44, 163,6 (d, »Jc.ih.250,7 Hz), 163,4 (d, 'Jc-F-252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jcf-8,3 Hz), 115,94 (d, 2Jc-f-21,9 Hz), 115,64, (d, 2Jc-F-22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm.

Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján

számított C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13;

talált: C: 61,63, H: 4,45, N: 15,21 %.

4. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol~5- -il)-2-propénsav

4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához 0 °C hőmérsékleten (jeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot. A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf-0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium- szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 °C.

IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm*1.

1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,57, 163,3 (d, ‘Jc-f-249,9 Hz), 163,03 (d, ‘Jc-F-250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3Jc-F-8,3 Hz), 131,28 (d, 3Jc-f-9,1 Hz), 117, 115,7 (d, 2JC- f-22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jc-f^22,6 Hz), 33,6 ppm.

Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján;

számított: C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37;

talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27 %.

5. példa

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-2-propénol

a) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenoil-klorid

3,8 g (11,0 mmól) 80 “C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5- il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium- hidridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utánna a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 °C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

b) lépés

3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénol

A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5