201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 feloldjuk 150 ml tetrahidro-fiiránban, és az oldatot argonatmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 “C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf-0,23. A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=328 (M+H)+. IR-spektrum (Kbr), nűmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s) 838 (s), 750 (s) cm'1. 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, széles, 020-val kicserélhető). ‘H-NMR-spektrum (DMSO-dő, delta: 7,5-6,9 (8H, m) 5,23 (1H, t, J—5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J-5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm. 6. példa 4,4' -Difluor-3,3 ’ -dimetil-benzofenon 61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utánna a reakcióelegyet további 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. FIGYELMEZTETÉS: A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul. Ezután az elegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és mágnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-130 *C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1650 cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,66 (d, J-7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J-8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H). Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16, H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80 %. 7. példa 1,1 -Bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol 2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro- furánnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3,3’-dimetil-benzofenon 20 ml vízmentes tetrahidro- furánnak készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozám: 52 %) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 °C. Ir-spektrum (KBr), nűmax: 3400 (br) cm'1. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20 (d, J-7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J-8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H). Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16 %. 8. példa 1 ,l-Bisz-(4-fluor-8-metil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 3,58 g (10,9 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozáadunk 50 ml kloroformot, Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyüketet kapunk, op.: 138-139 °C. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24 %. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62 %. 9. példa 1,1 -Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol 8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenon [amelyet a J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítunk elő] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 °C hőmérsékletre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
