201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 m - multiple«; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje. A szén-13 mágneses magrezonancia (13C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektmmokat deutero- kloroformos, deuterodimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (ER) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm"1 és 400 cm "! közötti tartományban vettünk fel, a spektrométert egy polisztirol film 1601 cm-1 hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm"1) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intezitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: s - erős; vs - nagyon erős; m = közepes; w - gyenge. A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumokat felvételhez használtuk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel. A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M+H)+. Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg: a) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés; b) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés. Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 pm szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk. Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le. A jelen leírásban a „hexán (izomeikeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta. A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg. 1. példa 2-Ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-észter 20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon; 11,0 g (97 mmól) cián- ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) ß-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul a reakció. Az azeotróp desztillációt 14 napig folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf-0,2 (a kívánt termék) és Rf=0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a termék halványszínű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3 %) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm"1. 'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,19 (3H, t, J—7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42-7,42 (2H, m). 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69,, 115,53 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jc_p-22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-f-9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-P-9,l Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, 1Jc-F^252,9 Hz), 164,52 (d, 'Jc-F-254,0 Hz), 166,65 ppm. Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H :4,15, N:4,47; talált: C: 68,91, H:4,15, N:4,62 %. 2. példa 3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2--propénsav-etil-észter Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azid-tributil-sztannát [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajfürdőben forrásig (110 “C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf-0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers rekacióelegyet azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes kálium-fluorid-oldat és 2 ml 48 %-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytérfogatú csapadék 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
