201530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolok és az ezeket tartalmazó dopamin-béta-hidroxiláz-gátló készítmények előállítására
1 HU 201530 B 2 n jelentése 1 és X jelentése hidrogénatom (1. például Chem. Abstr. 76:135847; Chem. Abstr. 88:170043; Chem. Abstr. 67:38283; Chem. Abstr. 94:65563; Chem. Abstr. 84:44070; Chem. Abstr. 73:36594; Chem. Abstr. 89:215405). Az irodalomban továbbá olyan (1*) általános képletű 1-aralkil- l,2,4-triazol-5-tiol vegyületeket is ismertetnek, ahol a képletben n jelentése 0 vagy 1(1. például Chem. Abstr. 74:99310; Chem. Abstr. 74:111161; Chem. Abstr. 75:146214; Chem. Abstr.70:37729; Chem. Abstr. 79:66362; Chem. Abstr. 80:54530). Az e vegyületeket - a 4-aralkil-l,2,4-triazol-3-tiol- és 1- aralkil-l,2,4-triazol-5-tiol származékokat - ismertető irodalmi hivatkozásokban azonban nincs semmiféle utalás arra vonatkozóan, hogy dopamin-ß-hidroxiláz gátló hatásuk van, vagy, hogy hatásosak lennének olyan kórképek - így magas vérnyomás - kezelésére, amelyek esetében a dopamin-ß-hidroxiläz enzim működésének gátlása terápiás értékű javulással jár. Ugyanakkor ismertetik e származékok fényképészeti és elektronikai eljárásokban történő felhasználását valamint analitikai alkalmazásukat is. Továbbá ilyen vegyületek fungicidként herbicidként és peszticidként is használnak, illetve ismert, hogy néhány származék e vegyületek közül gátolja leprát okozó baktériumok által egereken előidézett lábszárcsomók („footpads”) növekedését. A találmány lényegét az alábbiakban foglaljuk össze. A találmány alapját az a felismerésünk képezi, hogy a DBH enzim működését a helyettesített 1- aralkil-l,2,4-triazol-5-tiol- vegyületek gátolják. E vegyületek erős és tartós DBH gátlást okoznak. A találmány szerinti előnyös vegyületek, azok amelyeket a találmány szerinti előnyös gyógyszerkészítmények is tartalmaznak, és amelyekre a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerek is vonatkoznak, ezek az alábbiak: l-benzil-l,2,4-triazol-5-tiol; l-(3’-fluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol; és l-(3’,5’-difluor-benzil)-l,2,4-triazol-5-tiol. A találmány továbbá az új intermedierekből kiinduló új előállítási eljárásra is vonatkozik, azaz az 1-aralkil-1,2,4- triazol-5-tiol-származékok előállítására. A találmány tárgyi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti vegyületek terápiás felhasználása, különösen a DBH-enzimek emlősökben, ideértve az embert is, történő gátlása révén. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerben terápiás-értékű, találmány szerinti vegyületet és valamilyen a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti DBH-gátló vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben n jelentése 1-4 R jelentése hidrogénatom és X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom. Halogénatom mind a leíró részben, mind az igénypontokban bróm-, fluor-, klór- vagy jódatomot jelent. A képletben alkalmasan n jelenthet 1, 2, 3 vagy 4 értéket, előnyösen jelentése 1. X két szubsztituens kombinációját, vagy előnyösen egy szubsztituenst jelent. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak - ahol a képletben n, R és X jelentése a fenti - továbbá az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat használjuk a találmány tárgyi körébe tartozó kezelési módszerekben is. A vegyületeknél az (i) képletsorral jellemezhető tautomer egyensúlyra van lehetőség. Az (I) általános képletbe mindkét tautomert beleértjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben n jelentése 1, a megfelelő benzaldehidből, a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt benzaldehid-származékok ismert vegyületek, amelyeket az idézett helyeken írtak le vagy egyszerűen hozzáférhető anyagok. A B reakcióvázlat értelmében egy (A) általános képletű benzaldehidet - ahol a képletben X jelentése azonos az (I) általános képletben szereplő X jelentésével - valamilyen szerves oldószerben - így például hexánban-terc-butil-karbazáttal reagáltatunk és így egy (B) általános képletű helyettesített (terc-butoxi-karbonil)-hidrazont kapunk, amelyet valamilyen hidrogénező szerrel - így például palládiummal, előnyösen 10 %-os palládium-szén-katalizátonral - valamilyen inert szerves oldószerben - így például etanolban, metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy etil- éterben, előnyösen metanolban - hidrogénezünk. Az így kapott (C) általános képletű (terc-butoxi-karbonil)-hidrazint valamilyen inert szerves oldószerben, előnyösen etil-acetátban, terc-butil- izocionáttal reagáltatjuk és így a megfelelő (D) általános képletű 2-helyettesített-l-(terc-butoxikarbonil)-4-(terc- butil)-tioszemikarbazidokat kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent, a (D) általános képletű vegyületek valamilyen erős sav - így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, ecetsav, trifluorecetsav vagy propionsav, előnyösen hangyasav - jelenlétében végzett ciklizálásával kapjuk. A B reakcióvázlaton n jelentése 1; n jelentése azonban 1 és 4 között változhat. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében n jelentése 2, 3 vagy 4, szintén a B reakcióvázlat szerint állítjuk elő, amikoris az (A) általános képletű benzaldehid-származékok helyett fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-aldehideket, így például fenil-acetaldehidet, 3-fenil-l-propionaldehidet vagy 4-fenil-l- butiraldehidet használunk. A találmány szerinti helyettesített 1-aralkil-1,2,4- triazol-5- tiol-vegyületek előállításához közbenső termékekként állítottuk elő a (II) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben n’ jelentése 0-3 X jelentése hidrogén- vagy egy vagy két halogénatom, Z jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport. A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal ismert módon állíthatjuk elő. így például olyan módon, hogy a bázist valamilyen szervetlen vagy szerves savval vízzel elegyedő oldószerben, így például etanolban reagáltatjuk, majd a sót oldószer eltávolításával különítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
