201530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolok és az ezeket tartalmazó dopamin-béta-hidroxiláz-gátló készítmények előállítására
1 HU 201530 B 2 A találmány tárgya eljárás dopamin-ß-hidroxiläzgátlók előállítására. Ismeretes, hogy a katekolaminok bioszintézise során tirozinből három lépésben keletkezik noradrenalin. E szintézis intermedierjei a (dihidroxi-fenil)-alanin (DOPA) és az ebből keletkező dopamin (DA). A DA noradrenalinná történő hidroxilezést oxigén és aszkorbinsav jelenlétében a dopamin-ß-hidroxiläz (DBH) enzim végzi. A katekolaminok hatásának gátlása vérnyomáscsökkenést okoz. Weinshilboum [Mayo Clin. Proc. 55, 39 (1980)] ismerteti azokat a vegyületeket, amelyek a katekolamin-aktivitást az adrenerg receptorokra gyakorolt hatásuk révén gátolják. A másik lehetőség, hogy a ketekolamin-bioszintézist a három lépés valamelyikén keresztül gátoljuk, amikoris a noradrealin-szint csökken. A noradrealin szintézisének gátlói - azon kívül, hogy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek - diuretikumként, nátriuretikus, kardiotonikus és értágító szerként is hatásosak. A DBH enzim gátlásának további előnye lehet az is, hogy a megnövekedett DA szint - miként arról Ehrreich és munkatársai beszámolnak („New Antihypertensive Drugs,” Spectrum Publishing, 1976, 409-432.) - bizonyos koncentrációértékek esetén, szelektív értágító hatást eredményez. A DBH-gátlók továbbá patkányokban a gyomorfekélyt csökkentik vagy képződését megakadályozzák [Hidaka és munkatársai „Catecholamine and Stress,” szerkesztő: Usdin és munkatársai, Permagon Press, Oxford, 1976, 159-165. és Osumi és munkatársai Japan J. Pharmacol. 23, 904 (1973)]. Számos DBH-gátló vegyület ismert. Ezeket általában két osztályba sorolják, az egyik osztályt a fémmel kelátot képző vegyületek képviselik (amelyek az enzimben lévő rézatomhoz kötődnek), míg a másik osztályba fenetilal-amin-analógok tartoznak. A DBH- gátló anyagokat Rosenberg és Goldstein foglalta össze [Rosenberg és munkatársai, „Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology, ” Vol. 4 szerkesztői Youdim és munkatársai, Jhon Wiley and Sons, 1980, 179-192 és Goldstein, Pharmacol. Rev. 18(\), 77 (1966)]. Az előbbi közlemény megállapítja, hogy számos hatékony DBH-gátló a DA aromás gyűrűjével összemérhető nagyságú hidrofób oldallánccal rendelkezik, s így a szerzők szerint valamilyen fenetilalamin- analóg 4-6 szénatomos oldalláncába terminális hidroxilcsoport beépítése hatásos gátló vegyületeket eredményezhet. Ismert DBH-gátlók a következők: (a) 5-alkil-pikolinsav-származékok [1. Suda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969); Umezawa és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka és munkatársai, Mol. Pharmacol. 9. 172 (1973); Miyano és munkatársai, Chem. Pharm. Bull 26, 2328 (1978); Miyano és munkatársai, Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)]; (b) BRL 8242 [1. Claxton és munkatársai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)]; (c) l-alkil-imidazol-2-tiol-vegyületek [1. Hanlon és munkatársai, Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller és munkatársai, Adv. Enzyme. Regül. 15, 267 (1976)] (d) helyettesített tiokarbamidok [1. Johnson és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Then 168, 229 (1969)] és (e) benziloxiamin és benzil-hidrazin [1. Creveling és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling és munkatársai, Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Van Der Schoot és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Then 141, 74 (1963); Bloom, Ann. N. Y. Acad. Sei. 107, 878 (1963)]. A fenti vegyületek közül a benziloxiamint és benzil-hidrazint kivéve az összes többi DBH-gátló hatása nyilvánvalóan fémmel kelátot képező tulajdonságukon alapszik. Az imidazol-2-tiol alkil-származékai hatásosabb vegyületek, valószínűleg az alkilszubsztituens és az enzim közötti nemspecifikus kölcsönhatás következtében. A benziloxiamin és benzilhidrazin fenetilalamin- analóg és kompetitiv gátlókként hatnak. E vegyületeken kívül Runti és munkatársai [// Farmaco Ed. Sei. 36, 260 (1980)] újabb, olyan fuzársavszármazékokat és analógokat ismertetnek, amelyek gátolják a DBH-enzim működését. Ezek közé tartozik a fentil-pikolinsav, amely a fuzársavnál kétszer hatásosabb, továbbá e helyütt ismertetik az 5-(4-klór- butil)pikolinsavat, a fuzársav helyettesített amidjait, az 5- butiroil-pikolinsav sav- és -amid származékait, valamint az 5- hidrazino-pikolinsavat és származékait. Hidaka és munkatársai [Molecular Pharmacology, 9, 172-177 (1972)] számolnak be arról, hogy az 5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinsav és az 5-(dimetil-ditiokarbamoil-metil)-pikolinsav DBH-gátló hatással rendelkeznek. A bupicomide-ot [5-(n-butil)-pikolinamin] Ehreich és munkatársai („New Antihypertensive Drugs”, Spectrum Publications, 1976, 409-432) olyan DBH gázló vegyületként írják le, amely antihipertenzív hatással is rendelkezik. A 125 033 számú európai szabadalmi leírásban (amelyet 1984. november 14-én publikáltak) olyan 1-fenil- és l-(fenil-alkil)- imidazol-származékokat ismertetnek, amelyek a 2-es helyzetben merkapto- vagy alkil-tio-csoportot tartalmaznak. E vegyületeknek a leírás szerint DBH-gátló hatásuk van. A 4 487 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy Streptoverticillium törzs fermentlevéből elkülönített néhány metil-piridin-szánnazékot ismertetnek, amelyek gátolják a DBH működését. A 4 532 331 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás különböző l-benzil-2-(amino-metil)-imidazol-származékokat ismertet, amelyek DBH-gátlással rendelkeznek. Továbbá az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket és a módszereket, amelyekben azokat DBH-gátlásra használják, írják le. Az ismert DBH-gátlók nemspecifikus, gyakran toxikus hatással klinikai felhasználásukat ezeddig megakadályozzák. így például a fuzársav máj-toxikus. [1. például Teresawa és munkatársai, Japan. Cir. J. 35, 339 (1971) és az ott leírt hivatkozások]. Ez valószínűleg annak a következménye, hogy a pikolinsav-szerkezet számos metallo-proteinnel és enzimmel nemspecifikus kölcsönhatásba lép. Korábban az irodalomban leírtak olyan (1) általános képletű 4- aralkil-l,2,4-triazol-3-tiolvegyületek szintézisét, ahol a képletben n jelentése 0 és X jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi-, etoxi-, izovaleril-oxi-csoport, bróm-, klórvagy jódatom, trifluor-, nitro- vagy karboxiesoport vagy ezek kombinációi; és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
