201528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidin-monohidroklorid előállítására
1 HU 201528 B 2 A találmány tárgya új, javított eljárás 2-(2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidin-monohidroklorid előállítására. A 2-(2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidin-monohidroklorid (ídonidin-monohidroklorid, továbbiakban: sósavas só) vérnyomáscsökkentő készítmények ismert hatóanyaga. A sósavas sót az (I) képlett! imidazolidin-bázisból, sósavval való reakció útján állítják elő, és a sósavsó minőségét lényegében a bázis minősége határozza meg. Az (I) képletű bázis előállítására vonatkozó ismert eljárások részben technológiai problémákat vetnek fel, részben nem biztosítják a megfelelő minőségű sósavas só előállításához szükséges minőséget: A 155.329 sz. magyar, 1.577.128 sz. francia, 71.554 sz. NDK-beli, 77.07418 sz. délaffikai és az 1.229.993 sz. brit szabadalmi leírásokban leírt eljárások szerinti az (I) képletű vegyület előállítására a (II) képletű izociánsavszármazékot etilén- diaminnal homogén fázisban reagáltatják. A 155.329 sz. magyar, 1.577.128 sz. francia, 71.554 sz. NDK-beli, 77.07418 sz. délafrikai szabadalmi leírás szerinti eljárás hátránya, hogy az etilén-diamint 5-10 mól feleslegben, vízmentes közegben alkalmazzák. A nagymennyiségű vízmentes etilén-diamin alkalmazása egyrészt gazdaságtalan, másrészt az etilén-diamin nagy feleslegének eltávolítása csak bonyolultan lehetséges, továbbá a bázisból nem nyerhető megfelelő minőségű sósavas só. Az 1.229.993 sz. brit szabadalmi leírás a leíró részben említi vízzel elegyedő és/vagy vízzel nem elegyedő oldószerek alkalmazásának lehetőségét. Ugyanakkor a példák kizárólag homogén fázisban véghez vitt reakciókat ismertetnek. A fenti leírás azon példái, ahol vízmentes közeget alkalmaznak, a kihozatal viszonylag alacsony, 55 és 67 % között változik. A további példák szerinti eljárásokban vizes dioxánt alkalmaznak. Ez esetben a kihozatal valamivel magasabb, de az eljárás szerint nyert imidazolidin bázisból előállítható, gyógyászatilag alkalmazható sósa vsó tisztasága a mai követelményeknek már nem felel meg. Megjegyzendő továbbá, hogy az anyalugból a dioxán eltávolítása, a vízzel azonos forrpontja miatt, rendkívül nehézkes, és ez környezetvédelmi szempontból hátrányos. Mindkét eljárás szerint előállított bázisból nyerhető sósavas só 2,6-diklór-anilin és N-(2,6-diklórfenil)-formamid szennyezése 0,3 t % felett van. Ugyanakkor az USP XXI (Az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve) a hatóanyagban, az alább megadott módon vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva, összesen legfeljebb 0,2 t %, egyenként fjedig legfeljebb 0,1 t % szennyezést enged meg. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti eljárások mindezen hátrányai könnyen kiküszöbölhetők, ha a (II) képletű izociánsav- származékot és az etiléndiamint valamely vízzel nem elegyedő oldószer és vizes alkálifémhidroxid heterogén keverékében állítjuk elő, fázistranszfer jelenlétében. Különösen meglepően azt találtuk, hogy fázsitranszferként maga az etilén-diamin, legfeljebb 0,5 mól feleslege is alkalmas. Találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) képletű 2-(2,6-diklór- fenil-imino)-imidazolidin monohidrokloridjának előállítására a (II) képletű izociánsav-származék és etilén-diamin vizes alkálifém-hidroxid jelenlétében történő reagáltatásával, majd a keletkező (I) képletű bázis sósavval történő reagáltatásával olyan módon, hogy a reakcióhoz a (II) képletű vegyület 1 móljára számítva 1,0-1,5 mól etilén-diamint használunk, és a reakciót vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid és valamely vízzel nem elegyedő oldószer elegyében heterogén fázisban, fázistranszfer alkalmazásával végezzük. Vízzel nem elegyedő oldószerként poláros vagy apoláros oldószerek, péládul éterek (pl. dietil-éter, diizopropil-éter), aromás szénhidrogének (pl. toluol, xilol), előnyösen diizopropil-éter vagy toluol alkalmazható. Vizes alkálifém-hidroxid oldatként különböző töménységű, előnyösen 10-15 t %-os, vizes nátriumvagy kálium-hidroxid oldatok alkalmazhatók. Fázistranszferként elsősorban különböző szenes kvatemer ammónium-sók, mint például a trietil-benzil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-bromid, trikapril-metil-ammónium-klorid alkalmazhatók, de előnyösen az etilén-diamin 0,05-0,5 mólnyi feleslegét o Ilé3lrn3 771 llő A reakciót 5-80 °C-on előnyösen 20-30 “C-on, 1- 10, előnyösen 2-4 órán keresztül történő kevertetéssel hajtjuk végre. Az (I) képletű termék kinyerése igen egyszerű, a fázisok elválasztása után a szerves fázis vizes mosásával, majd az oldószer vákuumban történő lepárlásával és a visszamaradó termék átkristályosításával. Az (I) képletű bázis monohidrokloridjává alakítása önmagában ismert módon történhet. így, inert oldószerben, előnyösen acetonban sósavval reagáltatjuk. Ilyen módon az USP XXI előírásainak mindenben megfelelően 2-(2,6- diklór-fenil-imino)-imidazolidinmonohidrokloridot nyerünk. Az eljárás további előnye - az előállított termék tisztaságán kívül - a magas kihozatal, hogy kivitelezése egyszerű, nem igényel speciális berendezést a reakció, szobahőmérsékleten is kivitelezhető, alkalmas vizes etilén-diaminból való gyártásra. Az 1-9. példában az alábbiakban ismertetjük a 2- (2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidin előállítását. Bármely példa szerinti eljárással nyert termékből a 10. példa szerinti eljárással olyan 2-(2,6-diklór-fenilimino)-imidazolidin-monohidroklorid nyerhető, amely mindenben kielégíti a USP XXI előírásait. Konkrétan az USP XXI szerinti vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük, és egyben megadjuk annak eredményeit. Összehasonlításul („referencia” jelzéssel) megadjuk az 1.229.993 sz. brit szabadalmi leírás 3. példája szerint előállított 2-(2,6- diklór-fenil-imino)-imidazolidinből a jelen leírás 10. példája szerint előállított 2-(2,6-diklór-fenil-imino)-imidazolidin- monoklorid vizsgálatának eredményét. Futtató lemez: 100 x 200 mm Mere Kieselgel GF-254 Futtató elegy: toluol/dioxán/etanol/ammónium-hidroxid 10:8:2:1 térfogatarányú elegye Felvitt minta mennyiség: 10 mikrogramm Előhívás: Klórozást követően kálium-jodid/keményítő oldattal való lefújás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
